溶液体积和搅拌对灰黄霉素在甲醇中初级成核的影响

《Crystal Growth & Design》：Effect of Solution Volume and Agitation on Primary Nucleation of Griseofulvin in Methanol

成核动力学受溶液体积和搅拌影响显著，研究显示100 mL规模成核行为更确定，与能量耗散和剪切速率正相关，但不同结晶器因几何差异导致参数对比困难。

　　在制药工业中，结晶过程是一种重要的分离和纯化手段，用于获得具有特定物理性质的有机化合物。结晶过程通常包括两个关键阶段：成核和晶体生长。其中，成核是结晶的第一步，其过程具有高度的随机性，尤其在小体积体系中表现得更为明显。随着体系体积的增大，成核行为逐渐由随机性向确定性转变。这一现象对实验室规模向工业规模的放大过程提出了挑战，因为小体积体系中的成核行为难以预测，且不同结晶器设计会导致成核机制和动力学行为的差异。

本研究聚焦于在甲醇溶液中，研究成核速率与溶液体积及搅拌强度之间的关系。实验采用三种不同的结晶器：Crystal16（用于1 mL体积）、20 mL磁力搅拌系统以及EasyMax（用于100 mL体积）。通过测量诱导时间（即从溶液达到成核温度到首次观察到晶体形成的时长）来评估成核行为，并结合粉晶衍射（PXRD）确认所有实验中形成的晶体均为稳定的Form I。研究结果表明，随着体积的增加，成核行为的随机性显著降低，成核时间趋于确定性。在1 mL和20 mL体积下，成核时间分布呈现出较大的波动，而100 mL体积下则表现出更稳定的趋势。这说明在较大的体积中，成核过程更易受到系统内均匀混合的影响，从而减少了成核事件的随机性。

诱导时间的测定方法在不同体积和搅拌条件下有所差异。在1 mL体积下，通过光透射率的变化检测成核，而在20 mL体积下，采用视觉观察视频记录的方法。对于100 mL体积，使用FBRM（聚焦束反射测量）探针检测粒子数量，从而确定成核事件的发生。不同检测方法的灵敏度可能存在差异，但研究假设这些差异在实验条件下可以忽略，因此可以将不同体系的诱导时间进行比较。

研究进一步探讨了成核速率与能量耗散和剪切速率之间的关系。能量耗散（ε）是搅拌过程中一个重要的参数，它与搅拌功率（P）、液体密度（ρ）和体积（V）相关。在100 mL体积下，随着搅拌速率的增加，能量耗散和剪切速率也相应增加，但成核速率的变化并非线性。在高搅拌速率（如800 rpm）下，成核速率反而下降，这可能与剪切作用对成核能量势垒的影响有关。剪切速率的增加促进了溶质分子向成核位点的扩散，从而加速成核，但同时也会对形成的核产生机械应力，增加成核的势垒，导致成核速率降低。因此，成核速率与剪切速率之间可能存在一个非单调关系，即成核速率随剪切速率的增加先上升后下降。

在分析成核速率与能量耗散的关系时，研究发现成核速率与能量耗散之间存在负相关，且这种关系在不同体积和搅拌速率下表现出不同的趋势。在1 mL体积下，成核速率随能量耗散的增加而上升，而在20 mL体积下，成核速率的变化相对较小。而在100 mL体积下，随着能量耗散的增加，成核速率出现波动，特别是在低能量耗散条件下，成核速率显著下降。这表明，在较大的体积下，能量耗散的影响可能被其他因素所掩盖，或者由于混合效率的限制，能量耗散的增加并未显著提升成核速率。

为了更好地理解成核行为与系统参数之间的关系，研究还引入了剪切速率的计算方法。剪切速率不仅与能量耗散相关，还受到搅拌器几何形状和操作条件的影响。例如，在100 mL体积下，使用不同的搅拌速率（400, 600, 和800 rpm）计算得到的剪切速率在不同条件下表现出差异。这种差异可能源于不同搅拌器设计带来的流体动力学变化，进而影响成核速率。

此外，研究还讨论了不同体积体系下的成核机制。在小体积体系中，成核通常遵循单核机制（SNM），即在随机条件下，一个核率先形成，随后在体系中逐渐扩散并影响其他区域。而在大体积体系中，由于混合更为均匀，成核过程可能涉及多个核的形成和生长，从而呈现出更确定性的行为。这种现象在100 mL体积中尤为明显，诱导时间分布更为集中，说明在大体积下，成核过程更易受到整体混合条件的影响。

通过分析不同体积体系的成核行为，研究揭示了成核速率与体积之间的关系。总体而言，成核速率随着体积的增加而下降，这与之前的实验结果一致。然而，在相同体积下，搅拌速率的变化对成核速率的影响则更为复杂。在100 mL体积下，成核速率随搅拌速率的增加先上升后下降，表明存在一个最优的搅拌速率，使得成核速率达到最大。这与之前关于成核速率与剪切速率之间存在非单调关系的报道相吻合。

研究还强调了在不同体积体系之间进行比较时，必须考虑系统的几何相似性和动力学相似性。例如，在20 mL体积下，使用高搅拌速率（1200 rpm）的系统与100 mL体积下使用低搅拌速率（400 rpm）的系统，尽管在某些参数上相似，但它们在动力学行为上存在显著差异。这表明，仅仅依靠几何相似性无法准确预测不同体积体系之间的成核行为，必须综合考虑系统的能量耗散和剪切速率等因素。

最后，研究指出，成核速率与能量耗散之间的关系在工业规模的放大过程中具有重要意义。通过建立能量耗散与诱导时间之间的相关性，可以更有效地设计和优化工业结晶过程。然而，由于不同结晶器设计和操作条件的差异，这种相关性在不同体系之间可能并不完全适用。因此，未来的研究需要进一步探索在不同搅拌条件下，成核速率与能量耗散之间的具体关系，以期建立更为通用的模型，用于指导工业结晶过程的设计和优化。