利用偶氮羧酰胺作为氮源，对原位生成的二氟烯醇类化合物进行不对称重氮化反应

《ACS Catalysis》：Asymmetric Diamination of the In Situ Generated Difluoroenol Species Using Azocarboxamides as an N Source

高效双金属催化不对称[3+2]环化加成制备高立体选择性的二氟咪唑啉酮类化合物。通过Rh?(esp)?与Zn(II)-bisoxazoline配合物协同催化，在位生成的二氟烯醇作为C?合成子，与亚胺类衍生物发生高效不对称环化，产率可达93%，对映体过量最高达95%。该体系突破了传统二氟烯醇硅醚合成限制，为直接构建含二氟甲基的不对称杂环提供了新策略。

　　在现代有机化学领域，氟元素因其独特的物理化学性质而在药物化学、材料科学等多个领域中发挥着重要作用。其中，二氟甲基（CF?）单元因其特殊的生物活性和分子识别能力，成为合成复杂有机分子的重要构建模块。然而，由于CF?单元的化学惰性和稳定性，其在有机合成中的应用仍面临诸多挑战，尤其是在构建具有手性特征的二氟甲基环状结构时。因此，开发高效、高选择性的催化方法对于实现二氟甲基环状化合物的合成具有重要意义。

本研究提出了一种全新的不对称双胺化反应策略，利用原位生成的二氟烯醇物种作为C?合成子，通过[3 + 2]环加成反应高效合成二氟化咪唑烷-2-酮类化合物。这一方法在反应条件和催化剂选择上进行了系统优化，成功实现了高产率和高对映选择性的合成。相比传统的使用预合成二氟烯烃作为合成子的方法，该策略具有更高的反应效率和更广泛的底物适用性，为二氟甲基环状结构的构建提供了新的思路。

反应的核心在于利用Rh?(esp)?与Zn(II)-双噁唑啉（BOX）络合物作为双金属催化体系。Rh?(esp)?在反应中首先催化二氟甲基二氮化合物与水的反应，生成二氟烯醇中间体。这一中间体随后在Zn(II)-BOX络合物的作用下，与合适的氮源（如氮杂羧酰胺）发生环加成反应，最终形成目标产物。该过程不仅避免了对预合成二氟烯烃的依赖，还通过原位生成的方式显著提升了反应的效率和选择性。

在反应条件优化过程中，研究者系统考察了溶剂、温度、催化剂比例等因素对反应结果的影响。结果表明，使用乙酸乙酯（EA）与甲基叔丁基醚（MTBE）的混合溶剂体系，在-20°C条件下能够获得最佳的产率和对映选择性。此外，延迟加入氮源化合物（如3a）也对反应的顺利进行起到了关键作用，可能是因为这一步骤有助于减少催化剂的过度活化，从而提高产物的立体选择性。同时，研究者还发现，反应过程中产生的氢氟酸（HF）对产物的形成具有重要作用，其存在可能通过某种协同效应促进反应的进行。

通过广泛的底物范围测试，该反应体系展现出高度的适用性。无论是芳香族还是脂肪族的二氟甲基二氮化合物，以及不同取代基的氮杂羧酰胺，均能在该条件下顺利反应，生成目标产物。实验数据显示，产物的产率通常在78%至95%之间，对映选择性（ee值）可达90%以上，部分产物甚至达到95%的ee值。这一结果表明，该反应体系不仅具有良好的底物兼容性，还能在不同反应条件下保持高选择性。

此外，研究者还探索了该反应的规模化应用，成功实现了克级反应的高效合成。这不仅验证了该方法在工业合成中的可行性，也为后续的药物分子合成和功能材料开发提供了重要的技术支持。进一步的合成转化实验表明，该方法生成的产物具有良好的后续反应性能，例如通过氧化氯化试剂脱去保护基，生成具有生物活性的氨基咪唑烷-2-酮衍生物。这些产物在结构上与已知药物分子（如硝基呋喃妥因和达克罗宁）具有相似性，可能为药物分子的设计和合成提供新的途径。

为了深入理解该反应的机理，研究者进行了控制实验和机理推测。实验表明，当使用不含CF?的酮类底物时，反应并未发生，说明CF?的存在是反应的关键因素。结合文献报道，研究者提出了一种可能的反应机理：首先，二氟甲基二氮化合物在Rh?(esp)?催化下与水反应，生成卡宾中间体；随后，卡宾中间体发生消除反应，生成二氟烯醇物种；最后，在Zn(II)-BOX络合物的催化下，该中间体与氮源发生环加成反应，生成目标产物。值得注意的是，反应过程中可能还涉及1,3-氢迁移等中间步骤，从而进一步提高产物的立体选择性。

该反应体系的提出不仅拓展了不对称氟化反应的合成方法，还为构建复杂的手性分子提供了新的工具。由于二氟甲基具有独特的生物活性和分子识别能力，该方法在药物化学和材料科学中具有广阔的应用前景。此外，该策略的成功实施也为其他类型的环加成反应提供了灵感，特别是在利用原位生成的氟化中间体构建复杂结构方面。

总的来说，这项研究为二氟甲基环状结构的不对称合成开辟了新的路径。通过结合Rh?(esp)?与Zn(II)-BOX络合物的协同催化作用，研究者实现了对二氟烯醇物种的高效利用，从而构建出具有高对映选择性的二氟化咪唑烷-2-酮类化合物。该方法不仅提高了反应的效率和选择性，还展示了在药物分子合成和功能材料开发中的潜在价值。未来，随着对该反应体系的进一步研究和优化，有望在更广泛的化学领域中发挥重要作用。