铱(III)和铑(III)配合物对基因调控因子的直接靶向作用

《Accounts of Chemical Research》：Direct Targeting of Gene Regulators by Iridium(III) and Rhodium(III) Complexes

基因调控蛋白与有机金属配合物的三维结合机制及其在疾病治疗中的应用。

　　

概要

异常的基因表达常常与各种疾病和紊乱的进展相关联，在病理过程中起着关键作用。与基因调控相关的蛋白质，尤其是表观遗传酶和转录因子，对基因表达模式至关重要。因此，针对内源性基因调控因子是潜在治疗干预的新方法。

由于具有独特的性质，过渡金属配合物已被广泛用于诊断和治疗。有机金属铱(III)和铑(III)配合物表现出多样的结构，包括光化学和光物理性质、动力学稳定性，以及与生物分子（特别是DNA和蛋白质）特异性相互作用的能力，这得益于它们选择性的空间构象。因此，八面体结构的铱(III)和铑(III)配合物成为设计基因调控探针和调节剂的理想骨架。

考虑到基因调控的复杂性和时空特异性，理解目标生物分子之间的相互作用（尤其是蛋白质-蛋白质相互作用，PPIs）对于选择性调节基因表达模式至关重要。PPIs在大多数生物活动中充当细胞信号传导的中心，包括基因表达过程。例如，组蛋白修饰的调节因子和转录因子在转录起始位点（TSSs）汇聚，在那里它们与未修饰的底物结合并形成转录复合物。通过调节关键的PPIs来发现和调控与疾病相关的异常基因表达具有巨大潜力。利用其精确定义的空间结构，有机金属铱(III)和铑(III)配合物为揭示这些蛋白质的生物学作用和识别潜在调节剂提供了独特的选择。

在本报告中，我们讨论了我们在基于PPI的基因调控方面最近的研究工作。首先，我们描述了这些配合物与转录调控相关蛋白质（包括转录因子和表观遗传酶）之间的相互作用，并探讨了配体和金属中心对生物活性的关键影响。其次，我们介绍了与基因调控因子间接相互作用的基于过渡金属的 conjugates。利用这种 conjugation 策略，可以在不进行广泛筛选或不影响配体生物活性的情况下开发出有效的基因调节剂。有趣的是，对铱(III)配合物的修饰可以使其活性从激动剂转变为拮抗剂，为基因调控调节剂的发展提供了新的见解。此外，这些 conjugates 还可以作为有效的探针，通过时间分辨测量来最小化荧光分子的干扰。

总之，本报告描述了一系列能够特异性结合基因调控蛋白的有机金属铱(III)和铑(III)配合物。这些配合物通过精确的三维结合发挥作用，而不是通过氧化还原调节或共价相互作用。我们期望这些配合物能为基于有机金属铱(III)和铑(III)的药物开发奠定基础，并加深我们对基于活性的基因调控的理解。