异质性循环肿瘤细胞簇的"随行护卫"：免疫细胞伴侣如何促进癌症转移

《TRENDS IN Cancer》：A growing entourage for heterotypic circulating tumor cell clusters

本刊编辑推荐：为破解乳腺癌转移效率差异的机制，研究人员聚焦异质性CTC簇的形成原理，发现DPT细胞通过VLA-4/VCAM1轴、PLXNB2通过SEMA4A/CDC42通路分别介导CTC与免疫细胞的簇集，这些相互作用显著增强转移潜能，为抗转移治疗提供了新靶点。

　　

当乳腺癌细胞离开原发灶开始远征，它们并非孤军奋战。这些被称为循环肿瘤细胞（CTC）的"先锋部队"在血液中航行时，往往会集结成团形成CTC簇，其中包含肿瘤细胞同源聚集的同质性簇，更引人注目的是与免疫细胞等非肿瘤细胞结合的异质性簇。研究表明，相较于单细胞CTC，这些簇状结构具有高达23-50倍的转移能力，其存在与乳腺癌患者的不良预后显著相关。然而，这些异质性簇如何形成、不同细胞类型间如何协作促进转移，仍是肿瘤生物学领域亟待破解的黑箱。

在《TRENDS IN CANCER》最新发表的综述中，研究者系统梳理了近期两项突破性研究——Scholten等发表于《Journal of Clinical Investigation》的工作与Schuster等发表于《Nature Communications》的发现，揭示了异质性CTC簇形成的新机制。这两项研究分别从免疫细胞伴侣和黏附分子视角，阐明了乳腺癌转移过程中细胞协作的精密网络。

研究人员主要运用了单细胞RNA测序技术（分析患者外周血样本）、细胞簇功能实验（体外共培养体系）、基因编辑技术（CRISPR/Cas9敲除模型）以及计算生物学方法（整合多组学数据排名算法）等关键技术。其中临床样本涉及1529例III-IV期乳腺癌患者队列，实验模型包括人源肿瘤异种移植（PDX）模型和鼠源同系肿瘤模型。

DPT细胞通过VLA-4/VCAM1轴驱动CTC-免疫细胞簇集

通过对大规模临床样本的分析，Scholten团队发现异质性CTC-白细胞簇在三阴性乳腺癌和管腔B型乳腺癌中尤为常见。深入表征显示，CD4⁺CD8⁺双阳性T细胞（DPT）在簇内显著富集。功能实验证实，DPT与肿瘤细胞共注射可显著增强肺转移灶形成，单细胞测序显示簇内肿瘤细胞干性相关基因上调而免疫激活相关基因受抑。机制上，整合素α₄β₁（VLA-4）被鉴定为DPT表面的关键黏附分子，其配体VCAM1在肿瘤细胞表面高表达。通过Vcam1基因敲除实验和抗体阻断策略，研究人员证实该轴心是簇集形成的核心驱动力。

PLXNB2通过双重机制协调CTC簇集

Schuster团队则采用计算生物学方法，通过对质谱数据集的多维度整合排名，发现Plexin-B2（PLXNB2）在CTC簇中特异性高表达且与患者不良预后相关。功能研究表明，PLXNB2缺失可显著抑制CTC簇形成和转移效率，而不影响细胞增殖。在分子机制层面，PLXNB2通过胞外域与SEMA4C（同质性簇）或SEMA4A（异质性簇）相互作用，进而激活CDC42信号通路促进簇集。特别值得注意的是，PLXNB2介导的单核细胞-肿瘤细胞簇集同样能增强转移 colonization能力。

研究结论与展望

这两项研究共同描绘了异质性CTC簇形成的多层次调控网络：DPT细胞通过VLA-4/VCAM1分子握手实现免疫细胞护航，而PLXNB2则作为枢纽分子协调不同细胞类型的黏附对话。这些发现不仅解释了CTC簇的高转移特性，更提供了靶向簇集的新型治疗策略——如抗VLA-4抗体已在小模型中显示抗转移疗效。

未来研究需进一步阐明不同微环境条件下细胞伴侣的选择偏好性、异质性簇的器官趋向性差异，以及生物节律对黏附分子表达的调控作用。值得注意的是，近期临床研究显示强心苷类药物地高辛可安全有效溶解患者CTC簇，这提示针对簇集的治疗策略可能超越特定细胞类型的限制。随着对CTC簇生物学理解的深化，以解散这些"转移特快列车"为目标的治疗范式，有望为遏制癌症转移提供新路径。