L1PA上的N6-甲基腺苷调控LTRs的转沉默作用，并限制原始人类胚胎干细胞的全能性

METTL3缺陷可使原始hESCs转变为全能样状态，激活8C基因组及LTR转录，同时m6A修饰通过调控L1PA与染atin调节因子的结合偏好，限制LTR活性。研究揭示了人类和小鼠利用m6A修饰的物种特异性L1亚家族调控LTR活动的保守机制，强调转座子在细胞命运转变中的关键作用。

　　

亮点

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在原始人胚胎干细胞（naive hESCs）中，METTL3的缺失会驱动其恢复全能性并激活8C转录组。

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L1PA上的m⁶A清除会激活8C LTRs，并使原始hESCs进入类似8C的状态。

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m⁶A调节L1PA支架复合体中对EP300和KAP1的招募偏好。

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L1PA结合8C LTRs和eRNA位点，并通过m⁶A形成独特的染色质状态。

摘要

转座元件（TEs）几乎占据了基因组的一半，并推动了发育创新，然而长末端重复序列（LTRs）的沉默机制仍不完全清楚。我们发现，类似甲基转移酶的3（METTL3）的缺失会使原始人胚胎干细胞（hESCs）恢复到类似全能性的状态，同时重新激活8C相关基因、eRNAs和LTRs（尤其是ERV1和ERVL-MaLR）。此外，灵长类动物特异性的L1PA上的m⁶A被认为是必不可少的。从机制上讲，L1PA结合8C相关的LTRs和eRNAs，并通过与染色质调节因子的RNA-支架复合体来调节染色质，其中m⁶A决定了蛋白质的结合偏好。在原始hESCs中，L1PA上的m⁶A抑制EP300与ERV1的结合，同时增强KAP1与ERVL-MaLR的结合，从而限制了LTR的活性。同时，m⁶A-L1PA轴或eRNAs上的m⁶A限制了EP300/H3K27ac在8C增强子上的占据。我们的发现揭示了一种保守的机制：人类和小鼠利用物种特异性的长散布核元件-1亚家族（long interspersed nuclear element-1 subfamilies）和m⁶A来调节LTR的活性，这突显了转座子在细胞命运转变过程中RNA-染色质相互作用中的关键作用。

图形摘要