综述：针对胆固醇代谢途径的精准基因编辑作为心血管疾病的基因治疗策略

《Gene Therapy》：Therapeutic precision gene editing of cholesterol pathways as a gene therapy strategy for cardiovascular disease

高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病主要危险因素，现有他汀类药物存在疗效不足或副作用问题。基因编辑技术（CRISPR-Cas9、碱基编辑等）通过精准调控PCSK9、ANGPTL3等代谢关键基因，提供长效降脂方案。研究系统评述基因编辑机制优势、递送系统效率、脱靶效应等临床转化核心挑战。摘要：高胆固醇血症治疗面临他汀类药物局限性，基因编辑技术（CRISPR、碱基编辑）通过靶向PCSK9/ANGPTL3实现长效降脂，需解决递送效率、脱靶风险、长期安全性及伦理监管问题，或开创个性化单次治疗新范式。

　　

摘要

高胆固醇血症（表现为低密度脂蛋白胆固醇水平升高）会显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，而这类疾病是全球发病率和死亡率的主要原因。虽然现有的降脂疗法（主要是他汀类药物）对许多患者有效，但仍有相当一部分患者无法达到理想的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标，或者会出现限制用药剂量的副作用，又或者难以长期坚持治疗以获得持续的心血管保护效果。近年来，精准基因编辑技术（尤其是CRISPR-Cas9及其衍生技术，如碱基编辑和引导编辑）的快速发展为心血管疾病的治疗带来了革命性的变革。这些技术有望实现对参与胆固醇代谢的关键基因的表达或功能的持久性修改。本文综合了当前关于胆固醇调控途径及其适合进行基因编辑的主要蛋白质靶点的知识，探讨了基因编辑平台及其递送系统的基本原理、相对优势及固有局限性，并对其临床应用前景进行了分析。同时，也深入评估了越来越多的临床前数据和突破性临床证据，这些证据凸显了基因编辑技术在降低LDL-C方面的巨大潜力，尤其是针对PCSK9和ANGPTL3的VERVE碱基编辑器等疗法。文章还详细讨论了实现这些疗法临床应用所面临的挑战，包括脱靶效应、递送效率与特异性、长期安全性和有效性、复杂的伦理问题以及不断变化的监管环境。成功克服这些挑战可能标志着个性化、一次性治疗高胆固醇血症新时代的开始。