瓦替诺生对长时间静脉输注多托咪定所致马能量代谢和尿液成分影响的拮抗作用研究

《Veterinary Anaesthesia and Analgesia》：The effects of a long-duration intravenous infusion of detomidine, with and without vatinoxan, on equine energy metabolism and urine composition

本研究针对α2-肾上腺素能受体激动剂多托咪定长时间静脉输注（CRI）引起的马匹代谢紊乱问题，探讨了外周α2-拮抗剂瓦替诺生的缓解效果。结果表明，瓦替诺生能有效减轻多托咪定诱导的低胰岛素血症、高血糖症、糖尿、尿钠增多及排尿频率增加，为改善站立镇静方案提供了重要依据。

　　

在马兽医临床实践中，越来越多的手术和诊断操作需要在马匹站立状态下进行，这就离不开安全有效的镇静方案。α2-肾上腺素能受体激动剂，如多托咪定（detomidine），因其能提供可靠的镇静效果而被广泛应用，常通过单次静脉推注或恒速输注（Constant Rate Infusion, CRI）的方式给药。然而，这类药物在发挥中枢镇静作用的同时，也会激活外周α2-肾上腺素能受体，从而引发一系列令人困扰的副作用。其中，对能量代谢的干扰尤为显著，包括导致血糖（blood glucose）浓度升高和胰岛素（insulin）分泌受抑制（即低胰岛素血症，hypoinsulinaemia）。此外，它们还会引起多尿和频繁排尿，这不仅给手术操作带来不便，也可能导致体液和电解质失衡，增加术后并发症（如积食性疝痛）的风险。

为了解决多托咪定长时间输注带来的这些问题，研究人员将目光投向了瓦替诺生（vatinoxan）。这是一种主要作用于外周的α2-肾上腺素能受体拮抗剂，因其难以透过血脑屏障，所以在拮抗多托咪定外周副作用的同时，对其中枢镇静效果影响甚微。此前已有短期（如1小时）研究证实了瓦替诺生的积极作用，但对于更符合临床实际长时间操作需求的输注（如4小时），其效果如何尚不清楚。为此，由Noora Jantunen、Marja Raekallio等人组成的研究团队开展了一项随机、盲法、交叉对照研究，旨在评估瓦替诺生是否能缓解长达4小时的多托咪定恒速输注对马匹能量代谢和尿液成分的不利影响。该研究结果发表在《Veterinary Anaesthesia and Analgesia》期刊上。

本研究主要采用了随机交叉试验设计，并运用了恒速输注给药、系列血液生化指标检测（包括血糖、胰岛素、非酯化脂肪酸sNEFA、β-羟丁酸sBHB等）以及尿液成分分析（如葡萄糖、钠、钾、肌酐、比重和渗透压）等关键技术方法。研究对象为8匹芬兰马。

研究结果

血液葡萄糖和胰岛素浓度

研究发现，在整个4小时输注期间，单独使用多托咪定（DET）组马匹的血糖浓度显著高于多托咪定联合瓦替诺生（DET+VAT）组。与此相反，DET组的血清胰岛素浓度在整个输注期间均低于检测方法的定量下限，且显著低于DET+VAT组。停止输注后，两组马匹的胰岛素浓度均出现反弹并达到峰值，DET组的峰值出现时间稍晚，但峰值浓度在两组间无显著差异。研究期间未在任何马匹中检测到低血糖（血糖<3.5 mmol L^-1）。

血清非酯化脂肪酸和β-羟丁酸浓度

与预期相反，在输注期间，DET+VAT组的sNEFA和sBHB浓度反而显著高于DET组。血清甘油三酯浓度在两组间则未发现显著差异。

血清电解质浓度

在输注期间，DET组的血清钾（sK）浓度显著高于DET+VAT组。而血清钠（sNa）、钙（sCa）、镁（sMg）和氯（sCl）的浓度在两组间均无显著差异。

尿液成分和排尿频率

在输注结束时，DET组所有马匹均出现了明显的糖尿（尿葡萄糖浓度中位数6.3 mmol L^-1），而DET+VAT组仅有一匹马出现轻微糖尿（中位数0.1 mmol L^-1）。同时，DET组的尿钠排泄量也显著高于DET+VAT组。在排尿频率方面，DET组马匹在输注期间的排尿次数显著多于DET+VAT组。尿钾、尿肌酐、尿钾与肌酐比值、尿比重和尿渗透压在两组间无显著差异，但DET组的尿肌酐浓度较低，提示尿液更为稀释。

研究结论与讨论

本研究得出结论：在长达4小时的静脉输注过程中，瓦替诺生能够有效拮抗多托咪定引起的低胰岛素血症和高血糖症。这一发现与先前短期研究结果一致，进一步证实了瓦替诺生通过阻断胰腺上的α2-肾上腺素能受体，缓解了多托咪定对胰岛素分泌的抑制作用。DET组观察到的高血钾症，很可能与胰岛素缺乏导致细胞对钾离子摄取减少有关，而瓦替诺生通过改善胰岛素水平间接纠正了这一电解质紊乱。

尤为重要的是，本研究首次在长时间输注模型中详细揭示了瓦替诺生对多托咪定泌尿系统副作用的改善效果。瓦替诺生显著减少了多托咪定导致的排尿频率增加、糖尿和尿钠丢失。糖尿的减轻直接源于血糖水平的正常化，当血糖超过肾脏重吸收阈值（约8.3 mmol L^-1）时便会发生糖尿，并引发渗透性利尿。瓦替诺生通过改善血糖控制，从根源上减少了糖尿的发生。至于多尿和尿钠增多的机制，可能更为复杂，涉及抑制抗利尿激素（ADH）释放、影响心房钠尿肽以及直接作用于肾脏钠重吸收等多个环节。瓦替诺生很可能通过拮抗肾脏上的α2-受体，部分逆转了多托咪定对这些环节的干扰。这对于临床实践意义重大，因为频繁排尿会干扰手术操作，而水盐代谢失衡可能影响术后恢复。

一个有趣的发现是，尽管DET+VAT组的胰岛素水平更高，但其sNEFA和sBHB浓度反而高于DET组。这提示多托咪定和瓦替诺生对脂代谢的影响可能不完全依赖于胰岛素通路，或者存在其他尚未阐明的调节机制。酮体代谢在马匹中通常被认为不占主要地位，但本研究观察到的变化表明，在药物干预下，这一代谢途径可能被激活，其临床意义值得进一步探讨。

本研究的局限性在于样本量是基于主要指标（葡萄糖和胰岛素）的效应计算的，因此对于其他次要指标（如脂代谢和尿液参数）的统计效力可能不足，存在假阴性风险。此外，研究未使用尿导管，因此无法精确测量总尿量，尿液样本采集时间也存在一定波动，但考虑到变异相对较小，且组间采集时间无差异，这对结果的影响可能有限。

总之，这项研究有力地证明，在与多托咪定合用时，瓦替诺生能显著改善长时间静脉输注期间的马匹能量代谢稳态，并有效减轻多尿、糖尿和尿钠丢失等泌尿系统副作用，且不显著影响镇静质量。因此，瓦替诺生是优化基于α2-肾上腺素能受体激动剂的长时间站立镇静方案的一个极具价值的辅助药物，有助于提高手术操作的便利性和马匹的围术期安全。