通过放大补体级联反应来塑造肿瘤微环境，以增强胰腺癌模型中的免疫反应 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Shaping Tumor Microenvironment by Amplifying the Complement Cascade for Improved Immune Response in Pancreatic Cancer Model Open Access

抗αGal抗体通过补体激活抑制胰腺癌，本研究通过表达膜结合 Properdin（mFP）增强补体激活效果，发现mFP显著延缓Ggta1缺陷小鼠肿瘤生长并重塑肿瘤微环境，包括增加树突细胞、减少单核巨噬细胞并改变CD8+ T细胞表型，优化后的mFP结构在人类全血模型中显著提高细胞毒性和吞噬作用，成功开发新型膜结合寡聚化FP功能单元。

　　

摘要

针对αGal的抗体是人类体内最丰富的天然抗体之一，已在癌症免疫治疗中得到应用，其疗效部分归因于补体系统的激活。我们旨在通过使用Properdin（FP）来增强这种免疫反应，Properdin是目前已知的唯一一种具有正向调节补体活性的蛋白质。我们将Properdin（mFP）表达在鼠类和人类胰腺癌细胞表面，并评估了其增强αGal介导的补体激活的能力。实验结果表明，在Panc02细胞中异位表达mFP能够增加体外C3的沉积量，并在人类补体存在的情况下引发更强的补体依赖性细胞毒性。在经过免疫处理的Ggta1基因敲除小鼠模型中（该模型中循环存在抗αGal抗体，模拟人类免疫系统），mFP的表达显著延缓了肿瘤生长，并导致肿瘤微环境（TME）中的免疫特征发生显著改变。具体来说，我们观察到传统1型树突状细胞数量显著增加，肿瘤相关单核细胞/巨噬细胞数量减少且向促炎表型转变，CD8+ T细胞则处于前体耗竭状态。通过重新设计Properdin的结构以创建人工C3转化酶结合位点，并引入细胞内寡聚化结构域，我们在人类全血循环模型中提高了单核细胞对靶细胞的杀伤效果及吞噬能力。这些发现表明，在小鼠胰腺癌模型中，增强补体激活可以延缓肿瘤生长并改变肿瘤微环境。此外，我们还开发了一种新型的膜结合型寡聚化Properdin功能单元，该单元能有效引发强烈的补体激活反应。