酸催化的酰基重排反应：β-D-葡萄糖氨基环戊醇及碳核苷衍生物的合成

《RSC Advances》：Acid-catalysed rearrangement of acyl groups: synthesis of β- d-gluco aminocyclopentitols and carbanucleoside derivatives

该研究系统报道了氨基环戊糖类化合物（如N-苯甲基-β-脱氧-D-葡萄糖氨基环戊糖）的合成策略及其衍生物的转化。通过酸催化1,2-乙酰氧基脱保护、立体选择性的内酯化硝酮环化（INC）反应，以及异噁唑啉酮环断裂等关键步骤，成功合成了多种具有生物活性的部分O-酰基化氨基环戊烷-异噁唑啉酮衍生物。进一步采用Barton-McCombie脱氧反应制备了脱氧氨基环戊糖衍生物，并成功转化为6-氯嘌呤、 hypoxanthine和腺嘌呤核苷类似物。DFT计算揭示了中间体中酯基重排的稳定构型。研究不仅完成了多个天然产物的形式合成，还建立了从葡萄糖前体到抗肿瘤/抗病毒核苷类似物的合成路线。

　　这篇文章描述了一项关于合成一系列具有生物活性的氨基环戊醇及其相关衍生物的研究，这些化合物在抗癌、抗病毒、抗菌和抗炎等方面表现出潜在的药理活性。研究的中心是通过一系列化学反应，从一种衍生自葡萄糖的前体开始，制备出特定的环戊烷-异恶唑烷衍生物，并进一步将其转化为相应的部分酰基化或部分苯酰化衍生物，以及通过氮氧化物环加成（INC）反应生成的核苷类衍生物。这些化合物的合成方法不仅提供了对复杂分子结构的构建策略，还为开发新的药物提供了理论和实践支持。

首先，研究团队利用酸催化下的1,2-乙缩醛脱保护反应，从含有乙烯基功能团在C-4位和C-3位的O-酰基化葡萄糖衍生物中生成了潜伏的醛类中间体。这些醛类中间体通过立体选择性的INC反应，成功地合成了多种所需的环戊烷-异恶唑烷衍生物。随后，通过异恶唑烷环或N–O键的断裂，进一步得到了部分酰基化和部分苯酰化的衍生物，以及具有生物活性的化合物。

该研究还涉及了对某些化合物的正式合成，其中化合物1和其二脱氧衍生物2通过Barton–McCombie脱氧反应获得，并进一步转化为含有6-氯嘌呤、次黄嘌呤和腺嘌呤作为核苷碱基的核苷衍生物。这些核苷衍生物在抗癌和抗病毒方面具有显著的活性，因此它们的合成方法具有重要的应用价值。

研究中提到，异恶唑烷结构作为多种天然产物和生物分子的常见骨架，具有广泛的生物活性，包括抗病毒、抗真菌和抗炎作用，同时在某些情况下还表现出细胞毒性。这表明，异恶唑烷衍生物在药物开发中具有重要潜力。天然产物如吡林诺明A–D则展示了吸引人的细胞毒性，这激励了化学家们合成环戊烷-异恶唑烷衍生物。

此外，研究指出，许多天然和合成的生物活性分子在部分O-酰基化形式下表现出更高的生物活性。例如，部分O-乙酰化的N-乙酰神经氨酸（Neu5Ac）、Anisomycin和紫杉醇都是具有重要药理意义的化合物。因此，为了获得具有生物活性的化合物，研究者致力于通过选择性酯化反应或酶促反应，制备部分O-酰基化衍生物。

为了实现这些目标，研究团队从先前发现的化合物15出发，提出了通过部分O-酰基化衍生物、其融合的异恶唑烷结构以及相应的碳核苷类衍生物的合成策略，以满足合成具有生物活性的分子所需的对映体中间体的需求。通过该策略，他们成功地制备了部分O-乙酰化、O-苯酰化和碳核苷类衍生物，其中部分O-乙酰化和O-苯酰化衍生物在NMR和X射线晶体学分析中得到了确认。同时，研究团队还完成了化合物15和其类似物的正式合成，这为后续药物开发奠定了基础。

研究过程中采用了一系列化学方法，包括脱保护、酯化、脱氧反应和环加成反应等。例如，化合物的脱保护和异恶唑烷环的断裂生成了氨基环戊醇及其衍生物，而Barton–McCombie脱氧反应则用于合成二脱氧氨基环戊醇衍生物。通过这些反应，研究团队进一步将氨基环戊醇转化为含有嘌呤碱基的核苷衍生物，如6-氯嘌呤、次黄嘌呤和腺嘌呤核苷类化合物。

在实验部分，研究者详细描述了多种合成步骤，包括使用薄层色谱法（TLC）进行分析、使用高纯度溶剂进行纯化以及通过柱色谱法进行分离。他们还利用密度泛函理论（DFT）计算，对某些中间体的结构和稳定性进行了分析，从而进一步确认了反应路径的可行性。DFT计算表明，某些中间体在能量上相对不稳定，这可能影响反应的进行和产物的形成。

通过不同的反应条件和试剂，研究团队制备了多种化合物，包括部分O-乙酰化、O-苯酰化以及不同构型的环戊烷-异恶唑烷衍生物。这些化合物的结构通过NMR光谱和X射线晶体学进行了验证，确保了合成的准确性和产物的纯度。此外，研究还提到，这些化合物的合成方法可以应用于其他功能化的碳环β-氨基酸的合成，包括天然抗真菌抗生素如顺式环戊烷、4-羟基顺式环戊烷、冰冻霉素等。

在合成过程中，研究者采用了多种反应条件和方法，以确保反应的高效性和选择性。例如，在合成部分O-乙酰化和O-苯酰化衍生物时，他们使用了锌和乙酸在特定比例下的反应体系，并通过柱色谱法进行了纯化。对于某些化合物的合成，他们还使用了钯碳（Pd–C）催化氢化反应，以进一步构建目标产物。

此外，研究还详细描述了核苷类衍生物的合成过程。例如，通过将氨基环戊醇与5-氨基-4,6-二氯嘧啶在叔丁醇中进行偶联反应，得到了相应的嘧啶碳苷类化合物。这些化合物随后通过酸性条件下的反应，进一步转化为含氯嘌呤的碳苷类化合物，如6-氯嘌呤核苷类衍生物。通过这些步骤，研究团队成功地合成了多种具有生物活性的化合物，并验证了它们的结构和纯度。

该研究的结论指出，通过酸催化下的乙缩醛脱保护反应和立体选择性的INC反应，可以有效地合成多种环戊烷-异恶唑烷衍生物，进而生成部分O-乙酰化和O-苯酰化衍生物，以及相应的碳核苷类化合物。这些化合物的合成方法不仅为药物开发提供了新的途径，还展示了在生物活性分子合成中的广泛应用前景。研究团队还提到，相关工作正在进行中，包括对更多功能化碳环β-氨基酸的合成探索。

总的来说，这项研究展示了如何通过化学合成方法构建具有生物活性的复杂分子，包括环戊烷-异恶唑烷衍生物和碳核苷类化合物。这些化合物在抗癌、抗病毒、抗菌和抗炎等领域具有潜在的应用价值，其合成方法为后续药物开发提供了重要的理论支持和实验基础。研究团队的成果不仅丰富了有机合成的方法，还为新型药物的发现和设计提供了新的思路。