摘要
自然杀伤（NK）细胞重定向疗法作为一种有前景的“现成”癌症治疗方法正在兴起，与T细胞导向疗法相比，其安全性问题更少。在此，我们开发了ABBV-303，这是一种针对c-Met的多特异性NK细胞结合剂。ABBV-303包含三个功能部分：（1）一个结合c-Met的scFv；（2）一个结合NKG2D的Fab，NKG2D是NK细胞和活化CD8+ T细胞上的刺激受体；（3）一个异二聚体IgG1 Fc，它结合NK细胞上的FcγRIIIa。ABBV-303通过与NKG2D和FcγRIIIa的结合，使NK细胞重新定向攻击表达c-Met的肿瘤细胞，并诱导CD8+ T细胞的活化。在存在c-Met+肿瘤细胞的情况下，用ABBV-303处理外周血单核细胞可以刺激NK细胞和CD8+ T细胞，这通过调节活化相关的表面蛋白和释放可溶性因子得到证实。ABBV-303对表达不同水平c-Met的各种实体瘤显示出亚纳米摩尔级的肿瘤杀伤活性。在CD34人源化、IL-15转基因NSG小鼠和c-Met+肿瘤移植片中，ABBV-303表现出抗肿瘤活性。与具有相同c-Met结合剂的CD3双特异性抗体相比，ABBV-303在同等肿瘤细胞杀伤水平下产生的炎症细胞因子较少，并增强了表达c-Met的正常细胞的耐受性，这与NK细胞倾向于优先攻击受压或癌细胞而非正常健康组织的自然特性一致。总之，这项研究表明，ABBV-303能有效驱动针对广泛表达c-Met的肿瘤的抗肿瘤免疫反应。
