癌症会抑制巨噬细胞中的线粒体伴侣蛋白活性，从而推动免疫逃逸

《Nature Immunology》：Cancer suppresses mitochondrial chaperone activity in macrophages to drive immune evasion

TRAP1作为肿瘤相关巨噬细胞线粒体HSP90伴侣蛋白，通过抑制氧化呼吸维持免疫抑制微环境。其表达受TIM4-AMPK通路调控，缺失导致线粒体α-酮戊二酸/琥珀酸比例升高，激活JMJD3介导的组蛋白去甲基化，重塑免疫抑制转录程序。靶向TIM4和JMJD3恢复TRAP1可重编程TAMs功能，破坏肿瘤免疫逃逸。摘要：TRAP1通过代谢调控与表观遗传修饰协同维持TAMs免疫抑制功能，靶向其调控通路可逆转肿瘤免疫逃逸，为癌症免疫治疗提供新靶点。

　　

摘要

与线粒体功能异常的肿瘤浸润性T细胞不同，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在营养匮乏的肿瘤微环境（TME）中仍能保持其线粒体活性，从而维持免疫抑制状态。我们发现TNF受体相关蛋白-1（TRAP1）这种线粒体HSP90伴侣蛋白是一个代谢调控因子，它能够抑制氧化呼吸过程，从而限制巨噬细胞的免疫抑制功能。在TME中，TRAP1通过TIM4–AMPK信号通路下调；其表达缺失会增强巨噬细胞的免疫抑制作用，降低其促炎能力，并促进肿瘤的免疫逃逸。从机制上看，TRAP1的抑制会增强电子传递链的活性，提高α-酮戊二酸/琥珀酸的比例，从而重塑线粒体的稳态。α-酮戊二酸的积累进一步促进了JMJD3介导的组蛋白去甲基化，建立了强化免疫抑制状态的转录程序。通过靶向TIM4和JMJD3来恢复TRAP1的表达，可以重新编程TAMs的功能，打破肿瘤微环境的免疫逃逸机制，并增强抗肿瘤免疫力。这些发现表明TRAP1是一个关键调控因子，它整合了代谢和表观遗传机制来控制巨噬细胞的免疫抑制功能，使其成为癌症免疫治疗的一个有前景的治疗靶点。