Se-HA包裹的核壳共递送纳米粒子具有ROS响应性，可靶向促进软骨生成

《Materials Today Chemistry》：Se-HA wrapped core-shell codelivery nanoparticles with ROS-response for targeted enhance chondrogenesis

软骨发育不良纳米治疗：核心为MSN负载KGN和USPB，壳为Se-HA实现CD44靶向和ROS响应性药物释放，促进软骨细胞增殖分化，改善骨骼畸形。

　　本研究探讨了一种新型的纳米载体系统，用于改善软骨发育不良（chondrodysplasia）的治疗效果。软骨发育不良是一种常见的骨骼发育障碍，其特征是软骨细胞的分化异常和软骨细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的组成及结构发生变化，从而限制了软骨和骨骼的正常生长。软骨细胞在骨骼发育过程中扮演着关键角色，它们通过合成和分泌特定的细胞外基质成分，如II型胶原蛋白（Col II）和聚集蛋白聚糖（aggrecan），为骨骼提供结构支持并维持关节功能。然而，在软骨发育不良的患者中，这些过程常常受到干扰，导致软骨细胞增殖能力下降、分化异常以及细胞外基质的结构破坏，进而引发严重的骨骼发育障碍。

Kartogenin（KGN）是一种具有软骨诱导能力的小分子物质，已被广泛研究用于促进软骨细胞的分化和保护软骨细胞外基质。实验表明，KGN能够有效提高软骨相关标志物的表达水平，并通过上调SOX9和ACAN等基因的表达，引导间质干细胞向软骨细胞分化。然而，KGN在临床应用中面临诸多挑战，例如其水溶性差、生物利用度低以及在体内的有效递送效率不高。这些问题限制了KGN在治疗软骨发育不良中的应用潜力。

为了解决上述问题，研究团队开发了一种基于反应性氧物种（reactive oxygen species, ROS）响应的双层纳米载体系统——MKP@Se-HA。该系统采用了一种核心-壳层结构，其中核心部分由介孔二氧化硅纳米颗粒（mesoporous silica nanoparticles, MSN）构成，MSN内部负载了KGN，并嵌入了超小尺寸的普鲁士蓝（ultrasmall Prussian blue, USPB）。壳层则由硒化透明质酸（selenized hyaluronic acid, Se-HA）构成，Se-HA不仅具有靶向软骨细胞的能力，还通过硒-硒键（diselenide bonds）赋予纳米颗粒对ROS的响应性，从而实现药物在病变部位的精准释放。

在体外和体内实验中，MKP@Se-HA纳米颗粒表现出显著的促进软骨细胞增殖和分化的潜力。研究结果显示，这些纳米颗粒能够有效提高SOX9和Col II等关键基因的表达水平，从而增强软骨细胞的功能性。此外，在斑马鱼软骨发育不良模型中，MKP@Se-HA纳米颗粒被证实能够调节软骨基质的形成，减少凋亡细胞的数量，进一步验证了其在治疗软骨发育不良中的有效性。

USPB的引入为纳米载体系统提供了额外的优势。USPB是一种具有优异抗氧化性能的纳米材料，其超小尺寸使其在生物体内具有更高的细胞摄取效率和组织穿透能力。同时，USPB能够有效阻断MSN的孔道，提高药物的负载效率，从而增强KGN在体内的稳定性。此外，USPB还具有多种酶样活性，能够在体内清除ROS，减轻氧化应激对软骨细胞的损伤。这些特性使USPB成为一种理想的抗氧化剂和辅助治疗成分。

Se-HA作为纳米载体的外壳材料，具有多重功能。首先，它能够通过与软骨细胞表面的CD44受体结合，实现对软骨细胞的特异性靶向。CD44是一种广泛表达于软骨细胞表面的黏附分子，其在软骨修复和再生过程中起着重要作用。通过靶向CD44，Se-HA能够提高纳米颗粒在病变部位的富集程度，从而增强药物的局部作用效果。其次，Se-HA中的硒-硒键赋予了纳米颗粒对ROS的响应性。在软骨病变部位，ROS水平通常较高，这为药物的释放提供了触发条件。当ROS浓度升高时，硒-硒键会发生断裂，释放出KGN，从而实现药物在特定时间、特定位置的精准释放。这种“智能释放”机制有助于提高药物的治疗效果，同时减少对健康组织的潜在副作用。

研究团队通过一系列实验对MKP@Se-HA纳米颗粒的理化性质进行了系统评估。包括纳米颗粒的粒径、形态、药物释放特性、ROS响应能力以及抗氧化性能等。实验结果表明，MKP@Se-HA纳米颗粒具有良好的稳定性和可控的药物释放能力，能够在病变部位实现高效的KGN递送。此外，纳米颗粒的表面特性使其能够有效结合到软骨细胞上，从而提高药物的靶向性。

在软骨细胞模型中，MKP@Se-HA纳米颗粒被证实能够显著促进软骨细胞的增殖和分化。实验结果显示，与未包覆的KGN相比，MKP@Se-HA纳米颗粒能够更有效地提高软骨细胞的活性，增加细胞数量，并促进细胞外基质的合成。这一发现表明，纳米载体不仅能够提高KGN的生物利用度，还能够通过其独特的结构设计，增强药物对软骨细胞的作用效果。

在斑马鱼软骨发育不良模型中，MKP@Se-HA纳米颗粒同样表现出良好的治疗潜力。斑马鱼作为一种重要的模式生物，其骨骼发育过程与人类高度相似，因此被广泛用于研究骨骼发育相关疾病。实验结果显示，MKP@Se-HA纳米颗粒能够有效改善斑马鱼软骨的结构和功能，促进软骨基质的形成，并减少凋亡细胞的数量。这些结果进一步验证了该纳米载体系统在治疗软骨发育不良方面的可行性。

研究还探讨了MKP@Se-HA纳米颗粒的潜在临床应用价值。由于USPB的超小尺寸和高效的肾脏清除能力，该纳米载体系统在体内具有较低的毒性和良好的生物相容性，这为其在临床转化提供了可能性。此外，纳米颗粒的ROS响应特性使其能够在病变部位实现药物的精准释放，从而提高治疗效果并减少不必要的药物暴露。

综上所述，MKP@Se-HA纳米颗粒作为一种创新的双层药物递送系统，具有显著的治疗潜力。其核心-壳层结构不仅提高了KGN的生物利用度，还通过ROS响应机制实现了药物在病变部位的精准释放。同时，Se-HA的靶向特性确保了纳米颗粒能够有效结合到软骨细胞上，从而增强其治疗效果。该研究为软骨发育不良的治疗提供了一种新的策略，同时也为其他难溶性药物的递送系统设计提供了重要的参考价值。未来，随着进一步的研究和优化，MKP@Se-HA纳米颗粒有望成为治疗软骨发育不良的有力工具。