综述：用于骨骼再生的先进生物聚合物：利用抗炎、抗氧化应激和促血管生成策略

《Materials & Design》：Advanced bio-polymers for bone regeneration: Harnessing anti-inflammatory, oxidative stress, and pro-angiogenic strategies

骨修复面临炎症-氧化应激循环抑制、材料性能不足等挑战。本文系统解析骨修复的分子机制（Wnt/β-catenin、BMP/Smad、Notch等信号通路）及材料创新（水凝胶、纳米复合材料、3D打印），提出整合抗炎（NSAIDs、COX-2抑制剂）、抗氧化（MnO2、SOD模拟物）、促血管生成（VEGF、Angiopoietin-1）的多功能材料设计策略，并展望AI驱动的智能水凝胶系统与个性化治疗前景。

　　骨缺损是骨科领域的重要临床挑战，通常由创伤、肿瘤切除或感染等造成，导致修复过程受损和并发症增加。炎症反应和活性氧（ROS）是启动骨修复的关键机制，但其持续过量则会破坏成骨细胞和破骨细胞的动态平衡，抑制血管生成，并最终阻碍骨再生。传统的治疗方法，如自体移植、异体移植和合成材料（生物陶瓷/金属），在生物相容性、供体来源和对病理生理需求的动态响应方面存在局限。创新的聚合物基生物材料整合了抗炎、ROS中和和促血管生成的功能，通过协同的免疫调节、血管网络形成和成骨分化，实现了对骨微环境的精确时空调控。

本综述探讨了骨修复过程，识别了针对关键信号通路的生物激活剂，包括药物、金属离子、生长因子和外泌体。我们强调了多功能多孔支架的发展，如刺激响应水凝胶、3D打印结构和纳米复合网络，这些材料能够模仿天然细胞外基质（ECM）的机械特性，并实现生物激活剂的可控释放。此外，我们还讨论了临床转化的最新进展和挑战，包括大规模生产、灭菌技术和监管障碍。本综述旨在为研究人员和临床医生提供全面的见解，以推动下一代用于骨再生的聚合物开发。

骨修复过程是一个精细调控的动态过程，涉及炎症介质、间充质干细胞（MSCs）、破骨细胞和血管网络之间的复杂相互作用。在早期阶段，促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）会招募破骨细胞和MSCs，清除坏死组织，并通过激活核因子-κB（NF-κB）信号通路建立临时胶原基质。当炎症从急性转化为慢性时，免疫细胞如巨噬细胞和中性粒细胞会通过NADPH氧化酶和线粒体电子传递链产生大量ROS，如超氧（O2^-）和过氧化氢（H2O2），这些ROS不仅不短暂的信号分子，还直接阻碍骨修复过程。

ROS的过度积累会损害MSCs中的蛋白质、脂质和DNA，从而阻碍关键的成骨信号通路，如Wnt/β-连环蛋白和骨形态发生蛋白（BMP）/Smad通路。此外，高葡萄糖和ROS环境会促进骨髓干细胞向脂肪细胞分化，并减少骨基质的生成。ROS的过度积累还会影响MSCs的血管生成能力，抑制内皮细胞的功能和迁移，并通过c-Jun N末端激酶（JNK）通路触发内皮细胞凋亡，破坏已建立的新生血管网络。值得注意的是，ROS能够通过激活NOD样受体吡咯烷结构域含蛋白3（NLRP3）炎性体促进促炎性细胞因子如IL-1β和IL-18的二次释放，从而建立一个“炎症激活→ROS激增→炎症增强”的正反馈循环。这种“炎症-ROS循环”最终超越了身体的修复能力，导致骨再生失败。此外，血管生成是骨修复的重要组成部分。新的血管网络不仅促进了营养运输和代谢废物的清除，还通过生长因子的分泌增强了MSCs的增殖和分化。一个完善的血管网络能够促进免疫细胞的转移，并加速炎症的消退。因此，开发具有抗炎、抗氧化和促血管生成特性的材料已成为克服骨再生临床限制的关键。

传统的骨再生材料在临床应用中存在诸多限制：虽然自体移植被认为是“金标准”，因其具有成骨导性、成骨诱导性和成骨活性，但它们受到供体部位并发症和供体短缺的限制。异体移植和脱矿骨基质虽然广泛使用，但存在免疫原性、病原体传播和成骨性能不稳定的风险。合成替代材料，如生物陶瓷和金属，面临平衡机械性能（如陶瓷脆性、金属应力屏蔽）与生物相容性的挑战，往往缺乏足够的成骨诱导和成骨能力。因此，开发整合抗炎、抗氧化和促血管生成功能的创新骨修复材料，同时保持高生物安全性，是至关重要的。

近年来，水凝胶因其独特的优点，成为骨再生的有希望的候选材料。首先，水凝胶通常由具有优异生物相容性的可降解聚合物组成，能够最小化异物反应和免疫排斥。其次，它们的三维亲水网络结构密切模仿天然细胞外基质（ECM），为细胞增殖、分化和血管化提供最佳微环境。第三，水凝胶的固有可塑性和多功能性通过交联、药物负载或细胞封装等修饰，使它们能够实现免疫调节和血管生成。此外，制造技术的进步，如刺激响应水凝胶（如温度和pH敏感型）和3D打印，显著增强了其在个性化骨修复中的潜力。

本综述提供了对骨修复过程的全面综述，强调了关键的细胞成分和信号通路。我们对各种生物激活剂的应用机制和最新进展进行了详细分析。我们还评估了不同水凝胶类型的优势和局限性，特别关注了刺激响应水凝胶和3D打印技术在骨再生中的创新。最后，我们探讨了水凝胶临床转化的关键挑战，包括大规模生产、灭菌方法和监管障碍。通过弥合技术与临床应用之间的鸿沟，本综述旨在促进先进水凝胶技术的创新。它为研究人员、临床医生和行业专业人士提供了关于水凝胶骨修复策略的最新见解，从而显著推动水凝胶疗法在骨再生中的临床应用和开发。

骨修复过程包含多个阶段和机制，包括炎症反应、软骨样瘢痕形成、骨痂形成和重塑。炎症反应是骨修复的起始阶段，通过MSCs的募集和生长因子的释放，促进骨基质的形成和血管生成。同时，炎症反应也通过ROS的产生和细胞凋亡，影响骨再生的进程。为了克服这些挑战，研究人员正在探索多功能材料和新型水凝胶系统，以实现更精确的调控。此外，研究还涉及患者个体特征，如年龄、糖尿病、骨质疏松和遗传特征，这些因素对骨再生过程中的生物材料效果有显著影响。因此，生物材料的设计必须包含个性化医学的方法，以提高治疗的针对性和效果。

水凝胶在骨修复中的应用具有多方面的优势，包括其优异的生物相容性和生物降解性。这些特性使得水凝胶能够顺利地与人体组织整合，并随后被身体自然吸收，避免了额外的手术移除。此外，水凝胶的三维结构能够模仿天然细胞外基质，为细胞增殖和分化提供适宜的微环境。然而，水凝胶的临床应用仍然面临诸多挑战，包括潜在的免疫反应、降解速率控制困难以及生物活性不足。因此，研究重点在于开发更稳定和高效的应用方案，以确保临床可靠性。

综上所述，骨再生是一个复杂的多阶段过程，包括炎症反应、血管网络的重建、成骨细胞的分化和生物矿化。本综述全面分析了各种生物激活剂（如药物、金属离子、生长因子、干细胞、外泌体和基因）的作用机制和最新进展。我们特别关注了水凝胶在骨修复中的动态功能调控，探讨了其在不同材料体系中的应用前景。尽管水凝胶在骨缺损修复中具有巨大的潜力，但其广泛应用仍面临诸多挑战：现有研究主要依赖于小鼠等标准骨损伤模型，这些模型无法充分复制炎症或其他病理性微环境。后续研究应采用更大动物模型，如山羊和猪，以更好地模拟人类骨的病理条件。此外，当前研究过分强调水凝胶的物理化学特性，而忽视了对活性成分浓度或比例及其具体作用机制的探索。水凝胶存在机械性能不足、降解速率难以调控和骨整合能力有限等问题。标准化协议的缺乏、研发成本的高昂以及对水凝胶材料的监管框架不完善，是临床转化中亟待解决的关键问题。各种类型的骨损伤需要更高的定制化设计标准，以确保水凝胶的有效应用。

近年来，人工智能（AI）技术在材料科学中的广泛应用，为水凝胶骨修复研究提供了新的方法。AI通过高通量数据处理和多变量优化，显著提高了材料设计的效率。例如，Sabah Javaid等人利用深度学习构建多尺度模拟模型，精确预测聚合物交联密度和纳米颗粒掺杂对水凝胶特性的影响，从而高效筛选生物材料。在制造过程中，AI动态优化打印参数，提高3D打印技术的成型效率。Chen等人评估了210种生物墨水配方，利用机器学习构建预测模型，并通过实验数据分析有效排除故障配方。在性能评估方面，传统骨再生研究依赖于手动对显微图像的定性分析，导致主观性较强和效率较低。Yaroslava Robles-Bykbaev等人利用人工智能视觉和统计学习技术，对显微镜图像进行像素级别的自动分割。在定制治疗中，AI评估医学影像，如CT和MRI扫描，以精确识别骨损伤，并根据患者的基因数据调整水凝胶的降解速率，以确保降解的准确性。在修复过程的监测中，AI可以评估医学影像和其他监测数据，以评估骨缺损修复的实时进展，并据此调整治疗方案。

尽管AI在水凝胶设计中展现出巨大的潜力，但其模型的有效性仍然严重依赖于训练数据的质量和数量。目前，公开水凝胶数据集的质量和一致性不足，阻碍了模型的准确性和可靠性。此外，AI的应用还面临数据隐私、模型可解释性、泛化能力以及计算与实验之间的差异等障碍。未来，必须将分子模拟、机器学习和实验验证相结合，以实现从设计到验证的全过程自动化。同时，这还能增强医生对AI技术的理解和信心，并促进跨学科的融合。尽管存在这些限制，材料科学和生物医学技术的进步正将水凝胶从“被动替代”推向“主动再生”系统。