FSP1介导的脂滴质量控制：通过抑制中性脂质过氧化与铁死亡的新机制

《Nature Cell Biology》：FSP1-mediated lipid droplet quality control prevents neutral lipid peroxidation and ferroptosis

本研究揭示了脂滴（LD）定位的FSP1通过还原CoQ10维持中性脂质（如三酰甘油和胆固醇酯）的氧化稳态，从而防止多不饱和脂肪酸富集的脂滴发生脂质过氧化并诱发铁死亡。该发现首次阐明了脂滴特异性脂质质量控制通路，为代谢性疾病和癌症中铁死亡的调控机制提供了新视角。

　　

脂滴（Lipid Droplets, LDs）作为细胞储存和供应脂质的关键细胞器，其功能远不止于能量存储。近年来研究发现，脂滴通过隔离多不饱和脂肪酸（PUFAs）减少其掺入膜磷脂，从而降低细胞对铁死亡的敏感性。然而，脂滴内部的中性脂质（如三酰甘油TGs和胆固醇酯CEs）是否易受氧化损伤，以及细胞是否存在保护机制，一直是未解之谜。

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，其核心机制是脂质过氧化物的累积。目前已知GPX4和FSP1是两条独立的铁死亡抑制通路，但FSP1在脂滴中的具体功能尚未明确。本研究通过整合脂质组学、生化重建和细胞模型，首次揭示FSP1定位于脂滴表面，通过还原CoQ₁₀形成亲脂性抗氧化剂，直接保护中性脂质免于过氧化，从而抑制脂滴启动的铁死亡。

为解析这一机制，研究团队结合了非靶向脂质组学、靶向氧化脂质组学（epilipidomics）、蛋白质定位分析和体外重构实验。细胞实验采用U-2 OS骨肉瘤细胞系，通过CRISPR构建FSP1敲除（KO）模型，并表达野生型（WT）或催化失活突变体（E156A）FSP1；脂滴诱导通过补充油酸（OA）和花生四烯酸（AA）实现；体外实验中，利用含有镍螯合磷脂的脂质体或人工脂滴招募His标签的FSP1，通过FENIX（荧光抑制自氧化） assay评估脂质过氧化程度。

FSP1缺失导致PUFA中性脂质减少并积累氧化产物

非靶向脂质组学显示，FSP1 KO细胞中多不饱和三酰甘油（PUFA-TGs）显著减少，而氧化TGs和CEs明显积累。这一现象在表达催化失活突变体E156A的细胞中未被逆转，说明FSP1的酶活性对维持中性脂质完整性至关重要。

FSP1定位于脂滴并通过CoQ₁₀还原抑制中性脂质过氧化

亚细胞定位实验证实FSP1可招募至脂滴。通过靶向脂质组学，研究者在分离的脂滴中检测到CoQ₁₀，且约60%以还原形式（CoQ₁₀H₂）存在。体外实验中，FSP1与NADH、CoQ₁₀共同作用可显著延缓人工脂滴中BODIPY-C11指示的脂质过氧化进程，而E156A突变体无此效果。

PUFA富集脂滴在FSP1功能受损时触发铁死亡

DepMap数据库分析显示，FSP1的必要性与PUFA-TG含量呈正相关。细胞实验中，AA处理诱导PUFA-rich脂滴形成，FSP1抑制或敲除导致氧化脂质（如羟基二十碳四烯酸HETEs）在非极性脂质 fraction 中累积，并引发铁死亡，该过程可被DGAT1/2抑制剂（阻断TG合成）或铁死亡抑制剂Fer-1挽救。

研究结论与意义

本研究首次揭示了FSP1在脂滴表面通过CoQ₁₀还原酶活性维持中性脂质氧化稳态，从而防止脂滴来源的铁死亡。这不仅拓展了脂质质量控制的范畴，还为代谢相关疾病（如脂肪肝、神经退行性疾病）中铁死亡的作用机制提供了新的理论框架。研究发表于《Nature Cell Biology》，为靶向脂代谢-铁死亡轴的治疗策略开发奠定了坚实基础。