尼日利亚野生脊灰病毒传播中断后人群对三种血清型脊灰病毒的免疫水平分析

《Journal of Virus Eradication》：Population immunity to the three serotypes of Poliovirus post-interruption of wild poliovirus transmission in Nigeria

本文针对尼日利亚虽已阻断野生脊灰病毒（WPV）传播但疫苗衍生脊灰病毒（cVDPVs）仍持续暴发的问题，研究人员通过微中和试验评估了1-15岁接种儿童对三种脊灰病毒血清型（P1、P2、P3）的中和抗体（nAb）水平。结果显示，针对P1、P2、P3的个体血清阳性率分别为77.3%、63.3%、77.0%，但同时对P1P2P3具有免疫力的儿童仅占47.8%，远低于全球根除脊灰行动（GPEI）80%的目标。研究揭示了针对P2血清型的显著免疫缺口，并发现补充免疫活动（SIA）与常规免疫（RI）相结合的策略能产生最强劲的免疫应答。该研究强调了高报告覆盖率与实际人群免疫力不匹配的严峻现实，为优化免疫策略提供了关键科学依据。

　　

在公共卫生领域取得重大胜利的背景下，一场悄无声息的威胁正在潜伏。2020年8月，尼日利亚终于摆脱了野生脊灰病毒（Wild Poliovirus, WPV）的地方性流行，这标志着全球根除脊灰行动（Global Polio Eradication Initiative, GPEI）的一个里程碑。然而，胜利的喜悦并未持续太久，一种名为“循环的疫苗衍生脊灰病毒”（circulating Vaccine-Derived Polioviruses, cVDPVs）的幽灵开始游荡。这些病毒是口服脊灰疫苗（Oral Polio Vaccine, OPV）中的减毒株在免疫覆盖率低的社区中长期循环后，突变恢复神经毒力而形成的，其导致的病例被视为疾病暴发。尤其令人担忧的是，cVDPV2型病例在2020年激增至1082例，尽管近年有所波动，但疫情仍在非洲大陆蔓延，其中近半数病例来自尼日利亚。博尔诺州（Borno State）的情况尤为严峻，cVDPV病例从2023年的2例上升至2024年的8例。

驱动这些疫情的因素复杂多样，可能包括脊灰疫情应对质量差、延迟、人群免疫力低，以及2016年从三价OPV（tOPV，含血清型1、2、3）切换到二价OPV（bOPV，仅含血清型1和3）用于常规免疫后，幼儿对2型病毒的肠道免疫力下降，还有常规免疫覆盖率不足等。尽管尼日利亚采取了包括使用新型口服2型脊灰疫苗（nOPV2）和分剂量注射式脊灰病毒疫苗（fractional IPV, fIPV）在内的多种创新策略，但疫情依然顽固。nOPV2经过基因改造，比萨宾mOPV2更稳定，在低免疫力环境中引发cVDPV2的风险更低。fIPV则因全球IPV供应受限而被视为更具成本效益的策略。

在此背景下，一个核心问题浮出水面：高报告的宣传覆盖率（2023年博尔诺州 campaigns 的行政覆盖率甚至超过100%）是否真正转化为了坚实的人群免疫屏障？中和抗体（neutralizing Antibody, nAb）的存在被认为是保护性免疫应答的替代标志。为了回答这个问题，由Baba MM领衔的研究团队在《Journal of Virus Eradication》上发表了他们的研究成果，旨在评估尼日利亚博尔诺州博恩（Bama）和迈杜古里大都会委员会（Maiduguri Metropolitan Council, MMC）地区1-15岁儿童对三种脊灰病毒血清型的中和抗体情况，以期揭示真实的免疫图景。

关键技术方法概述

研究团队在博尔诺州的MMC和Bama两个地方政府区域（LGA）招募了400名1-15岁健康儿童作为研究对象。通过简短的结构化封闭式问卷收集人口统计学数据和疫苗接种史。采集每位儿童2-3 mL血液样本分离血清，并储存于-80°C直至检测。研究采用微中和试验（Microneutralization Test, MNT）这一金标准方法，使用L20B细胞系，检测血清中对脊灰病毒血清型1（Sabin1参考株）、血清型2（使用nOPV2疫苗株）和血清型3（Sabin3参考株）的中和抗体滴度。数据分析运用了SPSS软件进行描述性统计、卡方检验、方差分析（ANOVA）、逻辑回归、泊松回归、Cox比例风险模型等多种统计方法，以全面评估抗体阳性率、滴度及其与年龄、性别、疫苗剂次和免疫策略等因素的关联。

研究结果

研究人群的人口学特征

研究共纳入400名儿童，其中男性略多（56.0%）。年龄分布以7-9岁组占比最高（28.5%），超出了脊灰疫苗接种运动的目标年龄（0-5岁）。绝大多数儿童（72.3%）通过补充免疫活动（SIA）接种疫苗，仅19.0%通过常规免疫（RI）接种，8.8%通过SIA和RI结合的方式接种。MMC和Bama两个地区的样本量各占一半。

针对单一或组合血清型的中和抗体情况

检测结果显示，400名儿童中，分别有309名（77.3%）、253名（63.3%）和308名（77.0%）对P1、P2和P3血清型具有中和抗体。然而，能同时对P1、P2、P3三种血清型都具有保护性抗体（即达到全球目标）的儿童仅有191名，占比47.8%。对P1P2、P1P3和P2P3组合具有抗体的比例分别为53.3%、67.3%和53.3%。值得注意的是，有34名儿童（8.5%）对三种血清型均无中和抗体。

基于中和抗体的特定脊灰病毒血清型免疫缺口

研究详细揭示了免疫缺口：91名（22.8%）儿童缺乏对P1的抗体，但他们中的一部分对P2（44.0%）或P3（42.9%）有保护；147名（36.8%）儿童缺乏对P2的抗体，但其中多数对P1（65.3%）和P3（64.6%）有免疫力。此外，分别有51名（12.8%）、52名（13.0%）和52名（13.0%）儿童缺乏对P1P2、P1P3和P2P3组合的抗体，但其中部分对缺失组合外的血清型有免疫力。

中和抗体的性别分布

卡方分析显示，研究对象的性别对中和抗体的存在没有显著影响。然而，方差分析（ANOVA）表明，平均抗体滴度在性别间存在显著差异（F=8.35, p=0.004）。Cox比例风险模型提示，性别差异可能有利于儿童实现目标抗体滴度的速度，男性的风险比高于女性。

针对单一或组合血清型的中和抗体的年龄分布

所有年龄组的研究对象对不同的PV血清型均具有显著的中和抗体。总体而言，1-3岁年龄组的保护率最低。对血清型2保护率最高的儿童集中在7-12岁年龄组。卡方检验显示，脊灰疫苗诱导中和抗体的有效性不随年龄变化而显著变化，但ANOVA检验表明，三种脊灰病毒血清型的平均抗体滴度在不同年龄组间存在差异。Cox模型表明，年龄增长增加了在给定时间范围内达到所需抗体滴度的可能性。

中和抗体与脊灰疫苗剂次的关系

所有参与者均在2022年通过SIA（疫情应对）接种了nOPV2，而bOPV和IPV则在RI期间接种。针对单个PV血清型（P1、P2和P3）具有中和抗体的儿童比例随着疫苗剂次（通过OBR接种）的增加而增加，直至超过8剂后血清阳性率开始下降。疫苗剂次与抗体存在的关系在不同脊灰病毒血清型间存在差异。仅1剂疫苗与P2的nAb存在显著关联（p=0.042），4剂疫苗与P2（p=0.024）和P3（p=0.027）的nAb存在显著关联。ANOVA揭示了不同疫苗剂次间针对血清型1、2和3的平均nAb滴度存在显著差异（F值=12.50, p=0.001）。剂次与抗体滴度呈正相关。

按免疫活动分类的中和抗体分布

通过SIA和RI结合策略接种疫苗的儿童，针对单一PV血清型或其组合的nAb存在率远高于其他方式。因此，结合这些策略似乎能对所有脊灰病毒血清型产生强劲的免疫应答。

针对三种脊灰病毒血清型的中和抗体滴度

在1:10稀释度下，分别有50、32、24名儿童对P1、P2、P3具有可检测的nAb。抗体阳性人数在不同稀释度下达到峰值（P1和P2在1:40，P3在1:80）后逐渐下降。在最高稀释度1:10240下，没有儿童对P1和P2有可检测的抗体，但有6名儿童对P3仍有可检测的抗体，表明对P3存在较高的抗体水平。

研究结论与讨论

本研究揭示，尽管针对P1和P3血清型观察到了较高的免疫力水平（分别达77.3%和77.0%），但对P2的免疫力则较低（63.3%）。尽管进行了多次nOPV2的cVDPV疫情应对活动，但同时对P1P2P3具有免疫力的人群比例仍然很低，仅为47.8%，远低于GPEI设定的80%全球目标。这一结果低于2012年同地区的研究（53%）和尼日利亚西南部的研究（64.3%），这可能与当前主要使用bOPV和nOPV2，而过去使用tOPV有关，也可能与2020年阻断WPV传播后，民众对脊灰疫苗的接受度下降有关。

研究发现了显著的免疫缺口，特别是针对P2血清型（36.8%的儿童缺乏保护），这增加了cVDPV2疫情进一步传播的风险。即使对P1和P3的缺口较小，这部分未受保护的接种人群仍有感染WPV或VDPV 1型和3型的风险。这凸显了在加强高质量nOPV2的SIAs的同时，也需要改进bOPV和fIPV在RI中的接种，并考虑开展bOPV的SIAs，以确保持续全面的保护。

研究表明，疫苗诱导中和抗体的有效性在年龄和性别（基于存在与否）上没有显著差异，但平均抗体滴度却在这两个变量上表现出显著差异，提示年龄和性别相关因素可能影响抗体应答的强度和发展速度。疫苗剂次与抗体存在的关系因血清型而异，表明达到有效血清转化的最佳剂次可能取决于血清型。更重要的是，研究发现行政报告的高覆盖率（如超过100%）与实测的人群免疫力之间并不相称，存在显著差距。

综上所述，这项研究为尼日利亚博尔诺州接种儿童对脊灰病毒的免疫状况提供了重要的真实世界数据。它清晰地指出，在阻断野生病毒传播后，对疫苗衍生病毒的防控和巩固人群免疫屏障仍面临严峻挑战。研究结果呼吁迫切需要采取新策略，例如提高常规免疫覆盖率、优化补充免疫活动质量、考虑对特定人群进行加强免疫等，以同时提高所有年龄组对三种脊灰病毒血清型的免疫力，最终实现全球根除脊灰的目标。持续监测血清转化率对于及时发现免疫缺口、指导资源合理配置至关重要。