长链非编码RNA Snhg15：心肌梗死后心脏保护的新靶点

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：The long non-coding RNA Snhg15 protects the heart after myocardial infarction

本研究发现长链非编码RNA Snhg15在心力衰竭患者中显著下调，通过p53依赖机制调控心肌细胞核仁稳定性和细胞死亡。动物实验证实Snhg15过表达可改善心肌梗死后心功能，为心脏保护提供了新型RNA治疗策略。

　　

Highlight

我们的研究首次揭示lncRNA Snhg15在心力衰竭中的关键保护作用：其在缺血性和扩张型心肌病患者心脏组织中显著下调，通过维持核仁完整性抑制p53介导的心肌细胞死亡。病毒载体递送Snhg15可有效改善心肌梗死后急性期和慢性期的心功能。

Introduction

成熟心肌细胞是多倍体细胞，已退出细胞周期[1]。出生后成熟期心肌细胞退出细胞周期[2]构成了损伤后心肌再生的障碍[3,4]。为维持心脏结构完整性并补偿心肌细胞丢失——这是心肌梗死等大多数心脏疾病的标志——心肌被纤维化瘢痕组织取代。虽然这一过程有助于维持心脏结构，但会降低其泵血效率。尽管近期研究实现了小鼠心脏再生[5]，理解损伤后调控心肌细胞死亡的分子机制对于开发保护心脏、改善心梗后预后的疗法至关重要。

长链非编码RNA（lncRNAs）是转录本长度超过200个核苷酸且不翻译为蛋白质的基因[6]。人类基因组中已鉴定的lncRNA数量从16,000到100,000不等[7,8]。lncRNAs调控基因表达[9]，在心肌细胞中，诸如CRRL、CAREL、CPR或lncDACH1等lncRNA已被证明可调节细胞增殖，而CARL、Sirt1、Meg3或H19则在心脏损伤和修复过程中调控心肌细胞凋亡[10]。普遍表达的lncRNA Malat1通过调控发育过程中的心肌细胞成熟来控制小鼠产后心脏再生[11]。LncRNA在临床应用中前景广阔，部分已进入临床应用阶段[12]。

小核仁RNA宿主基因15（Snhg15）属于一个在肿瘤进展和转移[13,14]及心血管疾病背景下被研究的lncRNA家族。在Snhg家族成员中，Snhg1通过抑制心肌细胞肥大和凋亡发挥心脏保护作用[15,16]。相反，Snhg7被报道可诱导心脏肥大[17]，而Snhg6缺失可减轻大鼠心肌细胞的缺氧诱导损伤[18]。此外，Snhg15在乳腺癌、结直肠癌和骨肉瘤等不同癌症中表达增加[[19], [20], [21], [22]]，并在小鼠心肌梗死模型中表达失调[23]。在内皮细胞中，Snhg15被证明可诱导血管生成并改善心脏损伤后的修复[24]。然而，lncRNA Snhg15在心肌细胞中的确切生物学功能和分子机制仍不清楚。

Results

为研究lncRNAs在心力衰竭中的作用，我们分析了来自缺血性心肌病（ICM）和扩张型心肌病（DCM）患者心脏样本的批量RNA测序数据集（图1A）。差异表达基因分析显示，SNHG15是心力衰竭队列中下调最严重的10个基因之一（图1B，C）。SNHG15在ICM和DCM中表达均持续下调（图1D）。对分离的小鼠心肌细胞RNA测序分析进一步验证了这一发现。

Discussion

本研究证明lncRNA SNGH15在ICM和DCM心力衰竭患者活检组织中表达下调。此外，Snhg15下调在体外心肌样细胞中诱导核仁破坏和细胞死亡，而其过表达可发挥心脏保护作用并保留左心室射血分数。

心肌梗死通常导致心脏缺血区域的心肌细胞死亡，造成显著组织损伤和心功能受损。我们的数据表明Snhg15通过p53依赖机制维持核仁稳定性，其下调会触发心肌细胞死亡通路。病毒介导的Snhg15递送为减轻心梗后心肌细胞丢失提供了新型治疗策略。