派姆博利珠单抗联合化疗治疗晚期和复发性子宫内膜癌：一项单中心回顾性研究

《Journal of Experimental Child Psychology》：Pembrolizumab combined with chemotherapy for advanced and recurrent endometrial cancer: A single-center retrospective study

晚期或复发性子宫内膜癌患者接受帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗相比， progression-free survival（PFS）和 overall survival（OS）率较低，且dMMR状态患者PFS获益趋势显著，但未达统计学差异。安全性方面，联合组皮疹、关节痛等不良反应更常见，但未出现严重免疫相关不良反应。

　　本研究探讨了在亚洲人群中，使用帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合化疗作为晚期或复发性子宫内膜癌一线治疗方案的临床疗效和安全性。研究团队来自台湾大学医院，通过对2022年至2025年间接受治疗的98名患者进行回顾性分析，评估了帕博利珠单抗联合化疗与单纯化疗在疾病进展率和生存率方面的差异。研究结果表明，帕博利珠单抗治疗组的疾病进展率和死亡率均低于单纯化疗组，但这些差异并未达到统计学意义上的显著性。此外，研究还发现帕博利珠单抗治疗组的不良事件（AEs）发生率较高，尤其是在皮肤反应、肌肉痛、自身免疫性甲状腺疾病等方面，但不同剂量的帕博利珠单抗（100毫克 vs. 200毫克）在疗效和不良事件方面并无显著差异。研究结论指出，帕博利珠单抗可能在亚洲患者中具有一定的临床益处，尤其是在存在缺陷性错配修复（dMMR）状态的患者中，但需要进一步验证。同时，较低剂量的帕博利珠单抗可能在实际临床应用中具有可行性，尽管其长期效果仍有待观察。

子宫内膜癌是一种发病率和死亡率都在上升的恶性肿瘤。据流行病学研究估计，到2040年，子宫内膜癌将成为全球女性中最常见的诊断癌症之一，并位列癌症相关死亡的第四大原因。尽管肿瘤学领域取得了诸多进展，但过去四十年间，子宫内膜癌患者的生存率并未发生显著变化，这促使了大量临床试验的开展，以寻找更有效的治疗方案。其中，基于妇科肿瘤组209试验的结果，紫杉醇-卡铂组合已被确立为子宫内膜癌的一线化疗标准。然而，即便在一线治疗后，子宫内膜癌的治疗仍面临挑战，这主要源于其在组织学、分子和临床特征上的异质性。分子分类有助于判断肿瘤是否为错配修复缺陷（dMMR）或错配修复完整（pMMR）。已有研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）如帕博利珠单抗，可作为dMMR子宫内膜癌患者的二线及之后治疗方案。相比之下，帕博利珠单抗与仑伐替尼的联合方案已被证明对pMMR和微卫星稳定的子宫内膜癌患者有效。

近年来，多项III期临床试验评估了其他免疫检查点抑制剂在晚期或复发性子宫内膜癌中的应用，这些试验突显了免疫治疗在该疾病治疗中的日益广泛应用。然而，关于帕博利珠单抗作为一线治疗的现实证据仍较为有限，特别是在亚洲患者中。本研究正是为了填补这一空白，通过收集亚洲人群的现实数据，评估帕博利珠单抗联合化疗在晚期和复发性子宫内膜癌中的疗效和安全性。研究团队选择了仅限于亚洲的患者群体，并采用回顾性、单中心的方法进行分析。

研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的疾病进展率和死亡率均低于单纯化疗组。然而，这些差异并未达到统计学显著性。在多变量分析中，帕博利珠单抗治疗与疾病进展时间（PFS）之间存在改善趋势（风险比HR为0.36，p值为0.08），但未达到显著水平。此外，帕博利珠单抗治疗与错配修复状态之间存在显著的交互作用（HR为0.13，p值为0.05），表明错配修复状态可能是预测帕博利珠单抗疗效的重要生物标志物。同时，研究发现帕博利珠单抗治疗组的不良事件发生率较高，包括皮疹、关节痛、肌肉痛、自身免疫性甲状腺疾病等，但不同剂量的帕博利珠单抗在不良事件方面并无显著差异。

在讨论部分，研究团队指出，本研究为亚洲人群提供了关于帕博利珠单抗治疗方案的重要见解。在大多数关于子宫内膜癌一线免疫治疗的随机对照试验（RCTs）中，亚洲患者的比例相对较低。例如，GYN018试验中，每个治疗组仅约3%的患者为亚洲人。而AtTEnd试验中，亚洲患者的比例略高，但仍然无法反映许多亚洲国家的民族构成。此外，本研究的现实患者群体相较于RCTs更为广泛和异质性，因为该研究包含了具有ECOG评分≥2、接受过放疗或存在主要合并症的患者，而这些患者在大多数RCTs中被排除或仅占少数。因此，本研究的患者群体更符合日常临床实践中的实际情况。

研究还发现，帕博利珠单抗治疗与错配修复状态之间存在显著的交互作用，表明dMMR状态是预测帕博利珠单抗疗效的关键生物标志物。这一发现与GYN018试验的结果一致。在本研究中，帕博利珠单抗联合化疗组的疾病进展率（12.5%）低于单纯化疗组（28.8%），但这一差异并未达到统计学显著性。在多变量分析中，帕博利珠单抗治疗与PFS之间存在改善趋势（HR为0.36，p值为0.08），但这一趋势未达到显著水平。对于OS，帕博利珠单抗联合化疗组的死亡率（3.1%）低于单纯化疗组（12.1%），而根据错配修复状态的亚组分析，帕博利珠单抗治疗与错配修复状态的交互作用对PFS的影响在多变量模型中显著（HR为0.13，p值为0.05）。这些发现表明，帕博利珠单抗可能在dMMR状态的患者中改善生存率。

目前，关于帕博利珠单抗作为子宫内膜癌一线治疗的临床试验包括GYN018和B21试验，这两个试验的结果存在差异。GYN018试验表明，帕博利珠单抗治疗可改善PFS，无论错配修复状态如何；而B21试验则显示，帕博利珠单抗治疗仅在dMMR状态的患者中改善PFS。这些差异可能源于不同的患者入选标准。尽管GYN018试验未报告其入选患者的FIGO分期分布，但该试验要求患者至少有可测量的III期疾病才能被纳入。相比之下，B21试验则纳入了手术后无可见残余肿瘤的患者，且患者群体主要为III期或更轻的疾病患者。本研究的FIGO分期亚组分析结果与这两个试验的结果一致。在本研究中，大多数III期患者接受了完全的肿瘤切除，且在3年的随访期间，帕博利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组在PFS方面未发现显著差异。然而，在IV期或复发性子宫内膜癌患者中，帕博利珠单抗治疗似乎带来了近似显著的PFS改善。这些发现表明，帕博利珠单抗联合化疗可能在存在可测量残余疾病（包括IV期或复发性子宫内膜癌）的患者中改善PFS，但需要进一步验证。

在不良事件方面，本研究发现帕博利珠单抗联合化疗组的不良事件发生率显著高于单纯化疗组，尤其是皮疹、关节痛、肌肉痛和自身免疫性甲状腺疾病。然而，帕博利珠单抗治疗组的免疫相关不良事件（irAEs）发生率并未高于其他研究中报道的帕博利珠单抗单药治疗的患者群体。值得注意的是，本研究中皮疹的发生率显著高于GYN018试验中的患者（65.6% vs. 16.6%），但该研究中没有患者出现严重的皮肤不良事件，大多数症状在使用局部药物后1周内缓解。这表明亚洲患者可能更容易发生与皮肤相关的不良事件，但这些不良事件的发生率与之前的研究相似。此外，本研究还发现，台湾地区患者在接受抗PD-1治疗时，免疫相关不良事件的发生率可能低于其他研究中的报告。在本研究中，25%的患者出现了免疫相关不良事件，这低于RUBY试验中报道的38.2%以及GYN018试验中报道的34.8%。此外，部分患者接受了较低剂量的帕博利珠单抗（100毫克）而不是标准剂量（200毫克）。然而，由于样本量有限，无法确定较低不良事件发生率是由于人群特征还是剂量差异所致。需要更大规模的研究来进一步明确这一观察。

本研究也指出了其存在的局限性。首先，由于这是一项单中心的回顾性研究，无法排除选择偏差和残留混杂因素。治疗决策未被随机化，可能导致帕博利珠单抗组和对照组中dMMR和pMMR状态的患者比例不均衡。其次，样本量较小，特别是在100毫克与200毫克帕博利珠单抗的亚组分析中，可能导致统计效力不足，限制了对疗效和毒性的细微差异的检测。此外，事件数量较少也导致置信区间较宽。最后，研究分析时中位OS尚未达到，因此需要更长时间的随访以确定长期生存结果。未来应进行多中心、前瞻性研究，以更长的随访时间和生物标志物分析来验证本研究的发现，并优化帕博利珠单抗的治疗方案。

综上所述，本研究提供了关于帕博利珠单抗联合化疗在亚洲患者中用于晚期或复发性子宫内膜癌的初步证据。研究结果表明，帕博利珠单抗可能在某些患者中改善PFS，尤其是在存在dMMR状态的患者中。然而，这些发现仍需进一步验证。在不良事件方面，帕博利珠单抗治疗组的不良事件发生率较高，但总体免疫相关不良事件的发生率与之前的研究相似。此外，研究还发现，使用较低剂量的帕博利珠单抗（100毫克）可能在现实临床实践中具有可行性。尽管如此，需要更大规模的研究来进一步验证这一结论，并探讨剂量对疗效和安全性的影响。