台湾血液学会关于阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）管理的共识

《Journal of Experimental Child Psychology》：Consensus of the Hematology Society of Taiwan on the management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)

PNH诊疗共识强调早期诊断与补体抑制疗法的重要性，结合流式细胞术检测红细胞与白细胞中的PNH克隆，制定个体化治疗方案，包括抗凝、免疫抑制及造血干细胞移植。针对妊娠期女性、儿童及围手术期患者提出特殊管理建议，并推荐疫苗接种预防感染风险。

　　### 理解PNH：一种罕见的补体介导性疾病

#### PNH的定义与特点

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria（PNH）是一种罕见的血液系统疾病，主要由造血干细胞（HSC）的克隆性扩增引起，这些细胞缺乏与糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白相关的基因功能。PNH的核心特征包括骨髓功能障碍、不明原因的血栓形成以及溶血现象。然而，该疾病的临床表现具有高度的异质性，从经典的溶血型PNH到非溶血型，甚至在没有骨髓衰竭症状的情况下也可见。这种多样性使得PNH的诊断和治疗面临一定挑战。

PNH的发病机制与补体系统的异常激活密切相关。补体系统是免疫系统的一部分，通常在识别和清除病原体时发挥作用。但在PNH患者中，由于GPI锚定蛋白的缺失，红细胞无法有效表达CD55和CD59这两种重要的补体调节因子。CD55可加速补体的分解，而CD59则可阻止膜攻击复合物（MAC）的形成。这两种蛋白的缺乏导致补体系统在血管内持续激活，进而引发红细胞的过度破坏，即溶血现象。此外，补体激活还可能导致红细胞被脾脏和肝脏的巨噬细胞识别并清除，形成血管外溶血。

PNH的临床表现多种多样，包括贫血、血栓、深色尿液、腹痛、吞咽困难和勃起功能障碍等。其中，血栓是PNH患者的主要致死原因，特别是在内脏血管（如门静脉、脾静脉、肝静脉等）或脑静脉窦等部位形成时，风险更为显著。此外，该疾病还可能与其他血液疾病如再生障碍性贫血（AA）和骨髓增生异常综合征（MDS）共存，进一步增加了诊断和治疗的复杂性。

#### PNH的疾病负担与治疗进展

由于PNH的罕见性和异质性，其管理一直存在较大困难。然而，近年来对PNH发病机制的研究取得了重要进展，尤其是补体抑制剂的应用，显著改善了患者的预后和生活质量。补体抑制剂通过阻断补体系统的激活，减少了溶血和血栓的发生率，从而降低了疾病的严重程度和死亡风险。目前，台湾地区已有多种补体抑制剂被批准用于PNH治疗，包括eculizumab、ravulizumab和crovalimab等。

在台湾，自2000年《罕见疾病及孤儿药法》实施以来，已有157例PNH病例被报告，其中31例因该病去世。这表明PNH在台湾地区的发病率和死亡率均较高，因此建立一个统一的诊疗指南显得尤为重要。为了提高当地医生对PNH的诊疗水平，台湾血液学会制定了一份共识文件，涵盖了PNH的诊断、筛查、评估、监测和治疗等内容。该共识文件结合了最新的研究证据和本地医疗环境的特点，旨在为PNH患者提供更精准、更有效的管理方案。

#### 诊断与筛查：识别PNH的关键步骤

在临床疑似PNH的患者中，诊断和筛查是确保及时干预和治疗的重要环节。PNH的诊断通常依赖于高灵敏度的流式细胞术（flow cytometry），这是一种能够检测GPI锚定蛋白缺陷的实验室方法。对于疑似PNH的患者，尤其是表现出核心症状（如贫血、血栓、深色尿液、间歇性腹痛和吞咽困难）的情况，应优先考虑进行相关检测。

在诊断过程中，建议使用“CATCH”作为评估工具，该工具包括以下五个方面：不明原因的血细胞减少（cytopenia）、再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征、血栓、Coombs阴性溶血以及血红蛋白尿。这些指标有助于医生判断患者是否符合PNH的诊断标准。此外，对于患有再生障碍性贫血的患者，也应考虑进行PNH筛查，因为PNH与AA之间存在显著的重叠现象。

筛查的频率取决于患者的病情和检测结果。对于筛查结果为阴性的患者，建议每3至6个月进行一次检测，持续2年。若检测结果仍为阴性，可改为每年一次。对于筛查结果为阳性的患者，则需每3个月进行一次检测，以监测克隆大小的变化。若克隆大小稳定，检测频率可以适当减少。这一策略有助于医生在疾病早期发现PNH，并采取相应的治疗措施，从而降低患者的并发症风险。

#### 评估与分类：了解疾病严重程度

PNH患者的病情严重程度与其克隆大小密切相关。根据克隆大小和临床表现，PNH患者可以分为以下几类：

1. **经典溶血型PNH**：这类患者通常具有较高的克隆大小（>50%），并且表现出明显的溶血症状，如疲劳、血红蛋白尿和贫血。
2. **与骨髓衰竭相关的PNH**：这类患者克隆大小通常在20%至30%之间，且主要表现为血细胞减少（如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）。
3. **非溶血型PNH**：这类患者克隆大小<5%，但具有较高的白细胞或单核细胞克隆比例（>50%），且无明显的溶血证据。
4. **亚临床型PNH**：这是非溶血型PNH的一个亚型，患者克隆大小<10%，且无溶血表现，但可能在某些情况下（如血小板减少或功能性血小板异常）出现血栓或贫血。

此外，PNH患者的克隆大小可能因检测方法、基因突变和克隆扩增特性等因素而有所不同。因此，医生在评估PNH患者时，需综合考虑多种因素，以确保准确分类和个体化治疗。

#### 监测与评估：确保治疗效果

在开始补体抑制治疗后，医生应密切监测PNH患者的病情变化，特别是血红蛋白水平、乳酸脱氢酶（LDH）水平和血细胞计数（CBC）等指标。LDH是溶血的重要标志物，其水平的降低通常意味着溶血活动的减少。因此，建议在治疗后6周内定期检测LDH水平，并观察其是否降至正常范围。

对于出现症状性贫血的患者，应评估其红细胞生成的情况。低或正常的网织红细胞计数可能提示骨髓衰竭或其他原因（如叶酸缺乏、相对促红细胞生成素不足或铁缺乏）。而网织红细胞计数升高则可能表明存在血管外溶血（EVH）或突破性溶血（BTH）等现象。这些指标的综合分析有助于医生判断治疗效果，并及时调整治疗方案。

#### 补体抑制治疗：改善预后的重要手段

补体抑制治疗是PNH患者的主要治疗手段之一，尤其适用于那些具有较高溶血风险和血栓风险的患者。目前，eculizumab、ravulizumab和crovalimab是台湾地区批准用于PNH治疗的三种补体抑制剂。这些药物通过阻断补体系统的激活，减少红细胞的破坏和血栓的形成，从而显著改善患者的预后。

在临床试验中，eculizumab被证明能够有效降低LDH水平，并减少血栓的发生率。例如，在TRIUMPH和SHEPHERD两项III期临床试验中，接受eculizumab治疗的患者在6周内LDH水平显著下降，并且在长期随访中，溶血和血栓事件的发生率均有所降低。这些结果表明，eculizumab在控制PNH病情方面具有良好的疗效。

ravulizumab是一种长效补体抑制剂，其作用时间长达8周，相较于eculizumab的每周注射，使用更加便捷。在一项开放标签的扩展研究中，无论是首次接受治疗还是从eculizumab转换为ravulizumab的患者，均表现出LDH水平的快速下降和正常化，且效果持续稳定。此外，ravulizumab在减少重大血管事件（MAVE）和血栓的发生率方面也表现出良好的效果。由于其较低的注射频率和较好的生活质量，许多患者更倾向于选择ravulizumab。

crovalimab是一种新型的补体抑制剂，适用于13岁及以上且体重至少为40公斤的PNH患者。在COMMODORE 2试验中，crovalimab被证明在控制溶血、减少输血需求和改善血红蛋白水平方面与eculizumab相当。此外，iptacopan和danicopan是两种针对补体替代途径的新型药物，已在台湾获得批准用于PNH治疗。iptacopan通过抑制因子B来阻断C3转化酶的形成，从而减少溶血的发生。danicopan则是一种口服的因子D抑制剂，通常作为C5抑制剂的辅助治疗。

#### 血管外溶血：治疗中的挑战

血管外溶血（EVH）是PNH患者常见的并发症之一，尽管其发生率较低，但对患者的预后仍有一定影响。EVH的发生通常与C3片段的沉积有关，这些片段使红细胞被脾脏和肝脏的巨噬细胞识别并清除。然而，目前尚无统一的EVH定义，因此临床评估仍存在一定的困难。

在台湾，EVH的临床评估标准包括：在12个月内至少需要一次输血、网织红细胞计数≥120×10?/L以及血红蛋白水平≤9.5 g/dL。这些指标有助于医生判断患者是否出现了EVH。值得注意的是，大多数接受eculizumab治疗的患者表现出低水平的EVH，且这些事件通常不会显著影响生存率。因此，对于EVH患者，医生应根据具体情况决定是否需要进一步的治疗，如使用近端补体抑制剂。

#### 突破性溶血：需要关注的治疗反应

突破性溶血（BTH）是指在接受补体抑制治疗后，患者出现新的或加重的溶血症状。BTH的发生可能与药物清除率不足、血清浓度下降或某些诱发因素（如感染、手术或妊娠）有关。对于BTH患者，医生应评估其具体原因，并根据情况调整治疗方案。

在临床实践中，BTH通常表现为LDH水平≥2倍正常上限（ULN），并且伴有溶血症状的加重。对于孤立性BTH事件，通常不需要调整剂量，但若频繁发生，则可能需要增加剂量或缩短给药间隔。ravulizumab由于其长效特性，能够有效减少BTH的发生率。对于接受ravulizumab治疗的患者，若在8周周期末出现BTH，可考虑提前或延迟维持剂量，以优化治疗效果。

#### 造血干细胞移植：可能的治愈性治疗

尽管补体抑制剂在改善PNH患者预后方面发挥了重要作用，但造血干细胞移植（HSCT）仍是目前唯一可能实现治愈的治疗手段。HSCT适用于那些对补体抑制剂反应不佳或出现严重骨髓衰竭的患者。研究表明，eculizumab的使用可能降低HSCT后的移植物抗宿主病（GVHD）发生率，同时不影响造血功能的恢复。

在一项涉及8名接受异基因HSCT的PNH患者的研究中，所有患者在接受eculizumab治疗后均未出现临床溶血或血栓事件，这表明eculizumab在HSCT前后的使用可能有助于降低相关并发症的风险。然而，关于eculizumab在HSCT期间的最佳使用时机和患者选择，目前仍缺乏充分的研究数据，因此需要进一步探索。

#### 补体抑制治疗的终止：个体化决策

对于接受补体抑制治疗的PNH患者，医生需根据其病情变化和治疗反应决定是否终止治疗。通常情况下，当患者的粒细胞或单核细胞克隆大小逐渐下降并持续低于10%时，可考虑终止治疗。然而，终止治疗可能导致“反弹溶血”，即溶血活动重新加剧，甚至超过治疗前的水平，从而引发严重的临床后果。

在台湾，根据国家健康保险管理局（NHIA）的报销标准，若患者的粒细胞克隆大小低于50%，则可能不再享受eculizumab的报销。因此，医生在终止治疗前需充分评估患者的病情，并确保其能够维持良好的生活质量。此外，对于接受异基因HSCT的患者，通常不再需要补体抑制治疗，但某些情况下仍需继续使用，以防止并发症的发生。

#### 抗凝治疗：预防血栓的重要措施

在PNH患者的管理中，抗凝治疗是预防血栓的重要手段。抗凝治疗的决策应基于患者的病史和补体抑制治疗状态。对于有血栓病史的患者，即使在接受补体抑制治疗后，仍需继续抗凝治疗，除非存在抗凝禁忌症（如出血或血小板减少）。而对于没有血栓病史的患者，抗凝治疗通常不推荐，除非出现新的血栓事件。

在实际临床操作中，抗凝治疗通常从肝素开始，随后过渡到口服抗凝药物。对于PNH患者，尤其是那些接受补体抑制治疗的患者，抗凝治疗的必要性需根据个体情况进行评估。此外，直接口服抗凝药物（DOACs）在PNH患者中的应用越来越广泛，特别是在治疗深静脉血栓或肺栓塞时，DOACs被证明具有良好的疗效和安全性。

#### 特殊人群的管理：关注妊娠与儿童患者

妊娠是PNH患者需要特别关注的特殊人群之一。研究显示，PNH孕妇的血栓风险显著增加，可能导致母体和胎儿的死亡。因此，医生通常建议PNH患者避免怀孕，但若确实需要怀孕，应在接受eculizumab治疗后进行，并在第二孕期开始使用，持续至少6周产后。此外，对于妊娠期间的患者，可能需要调整剂量，并在产后继续抗凝治疗。

在儿童患者中，PNH的诊断和治疗仍存在较大挑战。目前，台湾地区仅批准ravulizumab用于13岁及以上且体重至少为40公斤的患者，而crovalimab则适用于年龄较大的儿童。由于缺乏足够的研究数据，儿童PNH患者的补体抑制治疗仍需谨慎评估。医生应根据儿童的个体情况，结合最新的临床指南和研究进展，制定个性化的治疗方案。

#### 疫苗接种：预防感染的关键

PNH患者在接受补体抑制治疗后，感染风险显著增加，尤其是由脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）引起的感染。因此，医生应在开始补体抑制治疗前至少两周为患者接种脑膜炎疫苗。若因紧急情况必须立即开始治疗，则应在治疗后尽快接种疫苗，并配合两周的抗菌预防。

在台湾，目前有两种脑膜炎疫苗可供选择：Bexsero和Menveo。Bexsero主要用于预防脑膜炎奈瑟菌B型感染，适用于2个月以上的患者。Menveo则用于预防A、C、W-135和Y型脑膜炎奈瑟菌感染，适用于2至55岁的人群。此外，对于接受近端补体抑制剂治疗的患者，还应考虑接种流感嗜血杆菌（Hib）和肺炎链球菌（S. pneumoniae）疫苗，以降低感染风险。

#### 结论：推动PNH诊疗的规范化

PNH作为一种罕见的血液系统疾病，其临床表现和免疫表型的高度异质性给诊断和治疗带来了诸多挑战。然而，随着对疾病机制的深入研究和补体抑制剂的广泛应用，PNH的管理策略已逐步优化。台湾血液学会制定的这份共识文件，旨在为当地医生提供实用的诊疗指南，从而提高PNH患者的治疗效果和生活质量。

这份共识文件不仅总结了PNH的诊断、筛查、评估、监测和治疗的关键步骤，还强调了特殊人群（如孕妇和儿童）的管理策略。此外，疫苗接种和抗凝治疗在PNH患者中的重要性也得到了充分阐述。通过这份指南，医生可以更好地了解PNH的复杂性，并采取相应的措施，以确保患者获得最佳的治疗效果。未来，随着更多研究的开展和新型药物的出现，PNH的诊疗将进一步精细化，为患者带来更多的希望。