YDJC通过阻断SREBP2介导的胆固醇生物合成来抑制Th1细胞的分化，从而缓解炎症性肠病中的黏膜炎症

《Cellular & Molecular Immunology》：YDJC restrains Th1 cell differentiation by blocking SREBP2-mediated cholesterol biosynthesis to alleviate mucosal inflammation in inflammatory bowel disease

YdjC基因在IBD患者发炎黏膜中CD4+ T细胞中显著下调，其缺失促进Th1细胞分化加重结肠炎。机制研究表明YdjC通过去乙酰化SREBP2抑制胆固醇合成，相关酶抑制剂可缓解症状，提示靶向YdjC/SREBP2轴可能成为IBD治疗新策略。

　　

摘要

YdjC是一种胆寡糖去乙酰化酶的同源物（YDJC），已被确定为炎症性肠病（IBD）的易感基因，但其在该疾病发病机制中的作用，尤其是在调节肠道黏膜免疫反应方面的作用，仍不清楚。在本研究中，我们发现YDJC在炎症性黏膜中的表达水平下调，尤其是在IBD患者的CD4⁺ T细胞中；此外，Ydjc的缺失会促进CD4⁺ T细胞的增殖和Th1细胞的分化，从而加剧小鼠的急性和慢性结肠炎。整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学分析表明，Ydjc^-/- CD4⁺ T细胞表现出SREBP2介导的胆固醇生物合成增强。相应地，使用针对胆固醇生物合成的关键酶抑制剂（包括辛伐他汀、法托他汀和AAV-sh-Srebf2）处理后，CD4⁺ T细胞的增殖和Th1细胞的分化显著受到抑制，从而缓解了Ydjc^-/-小鼠的结肠炎症状。从机制上看，YDJC直接去乙酰化SREBP2，进而抑制下游靶基因（如Hmgcr、Hmgcs1和Cyp51）的表达。因此，我们的发现揭示了一种新的机制：YDJC通过下调SREBP2驱动的Th1细胞分化来抑制肠道黏膜炎症，这表明针对YDJC和SREBP2介导的胆固醇生物合成可能成为治疗IBD的有效策略。