一种由解偶联蛋白1介导的质子运输的新模型

《Protein Science》：A novel model for proton transport mediated by uncoupling protein 1

本研究通过分子模拟及突变分析揭示UCP1质子与脂肪酸双向转运机制。发现脂肪酸自发结合UCP1中央结合位点，D28天冬氨酸与水分子协同促进质子转移至脂肪酸，质子化脂肪酸经疏水通道释放质子至基质，UCP1通过门控构象协助脱质子脂肪酸返回间质膜间隙。核苷酸结合导致跨膜螺旋刚性化，阻碍脂肪酸逆向转运。该机制统一解释UCP1家族蛋白（UCP2/3、ANT）的质子漏与底物竞争实验现象，为靶向产热治疗提供新理论依据。

　　

摘要

解偶联蛋白1（UCP1）是一种线粒体蛋白，它在棕色脂肪组织中驱动产热过程。UCP1通过将质子梯度转化为热量来促进能量的消耗，并在能量代谢调节中发挥关键作用。我们利用先进的分子模拟和突变技术揭示了UCP1介导的质子和脂肪酸（FA）转运机制。研究发现，脂肪酸能够自发地与UCP1的中心底物结合位点结合。在该结合位点中，一个天冬氨酸残基（D28）以及一个协同作用的水分子有助于质子向脂肪酸的转移。质子化的脂肪酸通过一条明确的途径从UCP1中释放出来，并将其质子释放到线粒体基质中；随后，UCP1帮助去质子化的脂肪酸返回膜间隙。核苷酸的结合会通过引起跨膜螺旋结构的构象变化来干扰这一过程，从而阻碍脂肪酸的回流。我们的机制解释了整个转运循环的每一个步骤，并得到了分子模拟和生化数据的支持，同时也解释了关于UCP1及其类似物（ANT、UCP2和UCP3）转运机制的多种生化现象。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。