综述：运动重塑肠道微生物群改善多囊卵巢综合征核心症状：分子机制与治疗意义

《Frontiers in Endocrinology》：Exercise reshapes gut microbiota to ameliorate core symptoms in PCOS: molecular mechanisms and therapeutic implications

本综述系统阐述了运动通过重塑肠道菌群（如富集Faecalibacterium等SCFAs产生菌）改善多囊卵巢综合征（PCOS）核心症状的分子网络。重点揭示了短链脂肪酸（SCFA）代谢网络重建、胆汁酸（BA）-FXR轴激活、LPS-炎症轴抑制三大核心机制，及其通过HDAC/NF-κB等通路协同改善胰岛素抵抗（IR）、高雄激素血症和排卵障碍的跨器官对话机制，为PCOS的微生物靶向精准治疗提供了新视角。

　　

背景： 多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌代谢疾病，以胰岛素抵抗（IR）、高雄激素血症和排卵功能障碍为特征，而肠道菌群失调已成为其关键病理生理驱动因素。运动作为一种非药物干预手段，可改善PCOS症状，然而运动诱导的肠道微生物群重塑与代谢改善之间的分子机制仍不明确。

目的： 本综述整合证据，阐述运动如何通过整合的分子通路重塑肠道微生物群以逆转PCOS核心病理。

结果： 运动富集有益菌群（如Faecalibacterium、Roseburia、Akkermansia muciniphila）并减少促炎病原体（如变形菌门），从而提升短链脂肪酸（SCFAs）和次级胆汁酸（BAs）水平，同时抑制脂多糖（LPS）易位。我们提出三大核心机制：（1）SCFAs网络重建：丁酸/丙酸通过增强紧密连接蛋白（ZO-1/Occludin）改善肠道屏障完整性，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC，从而抑制CYP17A1），激活GLP-1分泌（FFAR3依赖性），并减轻炎症。（2）BA-FXR轴激活：运动增加次级BAs（如脱氧胆酸），激活肝脏FXR以抑制糖异生（PEPCK/G6Pase）并上调雄激素清除酶（SULT2A1/CYP3A4）。（3）LPS-炎症抑制：LPS减少削弱TLR4/NF-κB信号和NLRP3炎症小体激活，缓解慢性炎症。这些轴心协同作用，改善PCOS组织特异性特征：卵巢雄激素合成（HDAC/NF-κB抑制）、肝脏IR（FXR/PI3K-Akt）和排卵功能（AhR介导的Treg/Th17平衡）。运动方式对PCOS亚型有差异影响——耐力训练通过SCFAs产生菌有益于IR主导表型，而抗阻训练减轻肥胖PCOS的炎症。

结论： 运动重塑肠道微生物群-代谢-免疫网络，逆转PCOS病理生理。靶向微生物代谢物（如丁酸盐、BAs）或其受体（FXR、GPR43）提供了新的治疗策略。未来研究必须解决PCOS异质性并优化针对微生物群的精准医疗运动方案。

亮点

● 运动富集SCFA产生菌（Faecalibacterium、Roseburia）和Akkermansia，同时减少变形菌门。

● SCFAs激活FFAR3/GPR43以增强GLP-1分泌、肠道屏障完整性和HDAC抑制。

● 次级胆汁酸激活FXR，抑制肝脏糖异生并上调雄激素清除。

● 运动抑制LPS-TLR4/NF-κB和NLRP3炎症小体，缓解PCOS慢性炎症。

● 方式特异性效应：耐力训练针对IR；抗阻训练减轻肥胖PCOS的炎症。

1 引言

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌代谢疾病，影响数百万育龄妇女。其核心特征包括代谢功能障碍（尤其是胰岛素抵抗IR）、激素失衡（如高雄激素血症）和慢性低度炎症。这些紊乱导致不孕、2型糖尿病和心血管疾病等重大健康风险。全球患病率估计在8%至18%之间。PCOS的病因是多因素的，涉及遗传、环境和生活方式因素。值得注意的是，肠道微生物群失调已成为一个关键的病理生理驱动因素，加剧了该综合征核心的炎症、氧化应激和代谢异常。

肠道微生物群是一个复杂的生态系统，对宿主代谢和免疫至关重要，可直接调节PCOS发病机制中的通路，包括类固醇激素代谢和胰岛素敏感性。越来越多的证据证实，肠道菌群失调是PCOS的一个标志，并且与其发展和进展存在机制性联系。

当前的PCOS治疗虽然有效，但常伴有不良反应风险，凸显了对更安全替代方案的需求。运动作为一种非药物干预手段，已证明可缓解PCOS症状。然而，运动诱导的肠道微生物群重塑带来这些代谢益处的确切分子机制仍未完全阐明。

2 肠道菌群失调与PCOS的病理关联

2.1 PCOS患者的肠道微生物群特征

关于PCOS患者肠道微生物群多样性的研究结果存在冲突。大多数横断面研究报告，与健康人相比，PCOS患者的α-多样性显著降低，但一项荟萃分析发现总体多样性无统计学显著差异。这种差异可能源于PCOS患者群体的高度异质性以及研究设计中未能充分控制饮食习惯和抗生素使用等混杂因素。

在多个分类等级上观察到特征性改变。在门水平，几项研究证实变形菌门（Proteobacteria）丰度显著增加，其脂多糖（LPS）可能通过引发系统性慢性炎症促进PCOS发病。此外，不平衡的拟杆菌门/厚壁菌门比率（F/B比率）被广泛报道，可能加剧代谢失调。在属/种水平，机会性病原体（如拟杆菌属、埃希氏菌属、志贺氏菌属、乳杆菌属、拟杆菌科、克雷伯氏菌属）富集，而有益菌如Akkermansia和Roseburia减少。短链脂肪酸（SCFAs）产生菌（包括Roseburia、Faecalibacterium和Bifidobacterium）显著减少，其功能丧失可能加剧PCOS相关的代谢和内分泌异常。

肠道微生物群组成也因PCOS表型而异。肥胖PCOS患者与非肥胖PCOS患者和健康对照相比，肠杆菌科增加，乳杆菌和双歧杆菌减少，这些变化与炎症和IR升高相关。伴有和不伴有IR的PCOS患者之间，肠道微生物群组成和结构也存在差异。这些表型特异性的微生物模式凸显了需要能够调节肠道生态系统的靶向干预措施。

2.2 高雄激素血症

高雄激素血症是PCOS的核心病理特征，通过涉及炎症、表观遗传调控、胆汁酸代谢和神经内分泌相互作用的复杂网络与肠道菌群失调相关联。

慢性炎症是将肠道菌群失调与雄激素过量合成联系起来的核心机制。肠道屏障破坏促进细菌代谢物（尤其是革兰氏阴性菌的LPS）易位进入循环。循环LPS靶向卵巢并激活TLR4/NF-κB通路，引发局部炎症反应。具体而言，（1）LPS通过TLR4-MyD88依赖性通路激活卵巢NF-κB信号，直接上调颗粒细胞中关键的雄激素合成酶（CYP17A1和CYP11A1）。（2）LPS诱导的炎症细胞因子（特别是IL-6和TNF-α）协同放大雄激素效应——IL-6激活JAK/STAT或MAPK信号诱导雄激素合成酶表达，而TNF-α通过NF-κB通路抑制芳香化酶（CYP19A1），阻断雄激素向雌激素的转化。此外，慢性炎症减少性激素结合球蛋白（SHBG）合成，增强游离睾酮生物活性。

SCFAs缺乏加剧了这些效应。SCFAs产生菌（如Roseburia, Faecalibacterium）的耗竭显著降低了丁酸盐水平，消除了其通过多种途径对雄激素合成的抑制作用：（1）丁酸盐缺乏通过损害紧密连接蛋白表达削弱肠道屏障功能，增加通透性和LPS易位。（2）作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，丁酸盐缺乏增加了CYP17A1启动子区域的组蛋白H3K9乙酰化，异常激活雄激素合成。（3）SCFAs激活游离脂肪酸受体（FFAR2/3），刺激胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌——此功能丧失加剧IR，进而刺激卵巢雄激素分泌。

胆汁酸代谢重编程为微生物群介导的雄激素调控提供了另一种机制。在菌群失调下，由细菌（如拟杆菌属和梭菌属）将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸（如脱氧胆酸）的过程减少。这导致法尼醇X受体（FXR）激活不足，引发双重病理效应：（1）在肝脏中，负反馈丧失导致胆汁酸合成过量（CYP7A1/CYP27A1上调）。（2）在卵巢中，局部FXR激活不足削弱了其对CYP17A1转录的抑制，直接促进睾酮合成。此外，胆汁酸失调损害肝脏雄激素灭活。

直接的微生物酶调节也有贡献：普雷沃菌属的富集可能通过β-葡萄糖醛酸酶活性促进结合雄激素水解为游离活性形式，而乳杆菌的减少削弱了其保护作用。

2.3 胰岛素抵抗

肠道微生物群失调通过相互关联的通路驱动胰岛素抵抗的发生和进展。SCFAs缺乏是一个核心起始因素。丁酸盐缺乏损害肠道屏障完整性（下调ZO-1和Occludin），通过AMPK信号失活加剧肝糖异生（表现为PEPCK和G6Pase表达上调），并损害外周葡萄糖摄取。丙酸盐缺乏减少游离脂肪酸受体FFAR2/3的激活，减少GLP-1分泌，导致胰岛素分泌不足和胃排空加速，破坏葡萄糖稳态。此外，SCFAs缺乏诱导的屏障损伤促进LPS易位进入血液，引发慢性炎症。在这种炎症状态下：TNF-α诱导IRS-1丝氨酸磷酸化，阻断PI3K/Akt信号，而IL-6上调SOCS3以加速胰岛素受体降解，建立“代谢-炎症”恶性循环。

胆汁酸-FXR/TGR5信号失调加剧葡萄糖/脂质失衡。菌群失调阻碍了微生物将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，导致FXR激活不足。后果包括：（1）肝脏FXR信号受损无法通过负反馈抑制CYP7A1，导致胆汁酸合成过量；（2）功能失调的肠道FXR/TGR5通路减少GLP-1分泌，加重胰岛素分泌缺陷。

肠道-脑轴调节中断为IR提供了中枢机制。Akkermansia muciniphila丰度降低损害肠道黏液层完整性，并削弱其囊泡介导的、TLR2依赖性改善脂肪组织胰岛素敏感性的作用。SCFAs缺乏抑制下丘脑弓状核中的前阿黑皮素（POMC）神经元，通过神经肽Y（NPY）和GLP-1通路促进食欲增强和能量过剩。微生物代谢物（如次级胆汁酸、吲哚衍生物）通过迷走神经传入纤维调节交感神经活动，损害棕色脂肪组织产热和能量消耗。

2.4 排卵障碍

肠道微生物群失调主要通过炎症微环境重塑、内分泌轴中断和直接细胞毒性作用干扰卵泡发育和排卵。

炎症微环境特别损害卵泡发生。肠道来源的LPS激活卵巢TLR4/MyD88/NF-κB信号，导致颗粒细胞分泌促炎细胞因子如TNF-α和IL-1β。具体而言，TNF-α抑制芳香化酶（CYP19A1），从而减少雌激素产生，损害卵泡发育，阻碍优势卵泡形成。IL-1β进一步诱导线粒体活性氧（ROS）生成，导致卵母细胞发育异常。此外，高胰岛素血症和高雄激素血症协同加剧炎症过程。胰岛素水平升高增加卵巢卵泡膜细胞对IGF-1的敏感性，增强CYP17A1活性，促进雄激素合成。高雄激素血症随后下调卵泡刺激素（FSH）受体表达，抑制颗粒细胞增殖，进一步损害卵泡成熟。

肠道微生物群失调导致SCFAs丢失，损害其必要的代谢调节功能，破坏生殖内分泌稳态。丁酸盐缺乏损害HDAC抑制，导致雌激素受体（ER）表达失调和子宫内膜对雌激素的反应性降低。同时，丙酸盐缺乏抑制FFAR3信号，破坏下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲，增加LH/FSH比率，刺激卵巢卵泡膜细胞过早合成雄激素。

与肠道菌群失调相关的免疫代谢紊乱直接驱动卵泡闭锁。菌群失调诱导的T辅助细胞17（Th17）和调节性T细胞（Treg）之间的失衡加剧卵泡损伤：升高的Th17细胞产生IL-17，直接损害发育中的卵泡，而减少的Treg细胞削弱卵泡保护。此外，细胞毒性肠道来源代谢物三甲胺N-氧化物（TMAO）诱导线粒体自噬缺陷，加速卵泡变性。同样，支链氨基酸（BCAAs）积累激活mTORC1信号，抑制自噬流，从而增强卵泡损伤。

3 运动与肠道微生物群

鉴于肠道微生物群失调在PCOS发病机制中的作用已确立，研究运动的治疗潜力至关重要。作为一种非药物干预，运动明显影响肠道微生物群的组成和功能，这提示了一种改善PCOS症状的有前景的策略。本节考察运动调节肠道微生物群的机制及其功能后果。

3.1 动物模型证据

广泛的啮齿动物研究表明，运动训练改变肠道微生物群组成和功能。动物模型中的关键发现包括：

F/B比率变异性：厚壁菌门/拟杆菌门比率的变化常见但方向不一致（增加、减少或无变化），受运动方式、饮食、年龄和宿主遗传学影响。例如，自愿转轮运动（VWR）增加了高脂饮食喂养小鼠的微生物多样性，并且幼鼠在VWR后比成年鼠表现出更明显的属水平变化。

运动方式重要：运动类型（自愿 vs. 强迫）差异性地塑造微生物群落。

有益转变：一个一致的发现是有益细菌的富集，特别是SCFAs产生菌（例如丁酸盐水平增加和产丁酸盐类群）。

病原体减少：运动可以减少机会性病原体（例如，抗阻训练后假单胞菌属、肠杆菌科、气单胞菌属减少）。

3.2 人类证据

人类研究证实了运动对肠道微生物群的影响。

横断面证据：较高的健康水平与更大的多样性和产丁酸盐细菌的丰度相关。活跃个体（例如，每周锻炼≥3小时的女性、运动员）显示有益类群（如Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia hominis, Akkermansia muciniphila）富集和粪便SCFAs浓度升高，与久坐对照相比。运动员也表现出不同的微生物代谢途径。

纵向干预：结构化运动程序诱导特定变化。耐力训练（6周，每周3次）增加了瘦个体中的Faecalibacterium和产丁酸盐菌/SCFAs（仅在瘦个体中），而在肥胖参与者中则减少，其中拟杆菌属增加。骑行（6周）增加了A. muciniphila并减少了变形菌门。一个8周的程序增加了厚壁菌门丰度和特定的产丁酸盐菌。

总之，来自动物模型和人类研究的证据表明，运动调节肠道微生物群具有核心共享特征：增强多样性（在特定条件下），富集有益类群（特别是SCFAs产生菌如Faecalibacterium, Roseburia和产丁酸盐的毛螺菌科），增加Akkermansia muciniphila丰度，并减少促炎或机会性病原体（如变形菌门）。这种运动诱导的微生物特征始终与改善的代谢健康参数相关，将肠道微生物群重塑定位为运动益处的关键介质。

4 运动诱导的肠道微生物群重塑改善PCOS的分子机制

在确立了运动对肠道微生物群组成的影响后，阐明潜在的分子机制对于理解其治疗PCOS的潜力至关重要。本节重点介绍运动诱导的微生物重塑如何调节代谢网络、免疫反应和关键信号通路以改善PCOS病理。

运动在PCOS管理中的功效得到了系统评价和荟萃分析的支持。越来越多的证据强调了其在调节肠道微生物群中的作用。然而，将运动诱导的微生物变化与核心PCOS症状逆转联系起来的确切分子机制仍未完全定义。

4.1 核心机制——肠道微生物群-代谢轴的系统性调节

运动系统地调节肠道微生物群组成和功能，汇聚于三个核心机制：（1）SCFAs代谢网络的重建，（2）BA-FXR信号轴的激活，（3）LPS-炎症轴的抑制。这些相互关联的通路形成了一个统一的调节框架，支撑PCOS的代谢和内分泌改善。

4.1.1 SCFAs代谢网络的重建

规律运动显著富集厚壁菌门细菌，特别是SCFAs产生家族如瘤胃球菌科、毛螺菌科和丹毒丝菌科。关键功能例子包括高强度女性运动员和耐力跑者中Faecalibacterium prausnitzii（瘤胃球菌科）的富集，其丁酸盐产生促进肠道糖异生和葡萄糖稳态。类似地，毛螺菌科属（Dorea, Coprococcus, Roseburia）在规律运动者中表现出丰度增加，产生乙酸和丁酸盐以调节血糖、减轻过敏反应和增强肠道免疫。马拉松运动员进一步表现出Veillonella的高度富集，它利用乳酸产生SCFAs。

由此产生的丁酸盐和丙酸盐水平升高通过三个主要途径改善PCOS代谢紊乱。首先，丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，降低HDAC1/2的活性。这调节染色质可及性并影响与雄激素合成（如CYP17A1）和糖异生等过程相关的基因表达。其次，丙酸盐激活肠L细胞上的游离脂肪酸受体3（FFAR3），刺激GLP-1分泌以增强胰岛素敏感性。GLP-1增强胰腺β细胞的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，延迟胃排空，并促进饱腹感，共同有助于改善葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。第三，作为结肠细胞的主要能量来源，丁酸盐增加上皮增殖，上调紧密连接蛋白（ZO-1, Occludin），并降低肠道通透性，防止LPS易位和随后的全身炎症。

运动调节肠道微生物群和代谢健康的功效确实是剂量依赖性的，强度是一个关键调节因子。PCOS管理的有益运动强度是可量化的，并且存在一个最佳范围而不是简单的上限。处方通常基于客观生理指标以确保安全性和有效性。常见的可量化指标包括：（1）最大心率百分比（%HR_max）：中等强度定义为64-76% HR_max；高强度定义为77-93% HR_max。（2）心率储备百分比（%HRR）或摄氧量储备百分比（%VO₂R）：中等强度对应40-59% HRR/VO₂R，而高强度对应60-89%。（3）自觉用力评分（RPE）：使用Borg量表（6-20），中等强度目标为12-13（“有点吃力”），高强度目标为14-16（“吃力”到“非常吃力”）。

对于PCOS人群，证据表明高强度运动（例如，涉及80-90% HR_max间歇的高强度间歇训练HIIT方案）对改善胰岛素敏感性和心肺健康非常有效。然而，最佳强度必须个体化。基线健康水平、PCOS表型、关节健康和运动耐受性等因素需要个性化。普遍共识建议久坐者从中等强度运动开始，随着耐受性提高逐渐加入高强度间歇，同时严格避免可能引发负面应激反应的过度强度。这种结构化的、可量化的方法确保运动干预仍然是PCOS中肠道微生物群和代谢重塑的有效、基于证据的策略。

4.1.2 BA-FXR信号轴的激活

运动调节肠-肝轴BA池的组成和功能，增加BA排泄。通过提高厚壁菌门/拟杆菌门比率，运动促进微生物将初级BA转化为次级BA。运动主要通过富集具有胆汁盐水解酶（BSH）和7α-脱羟酶活性的肠道细菌（如某些厚壁菌门如梭菌XIVa和XVI群）来促进这种向次级BA的转变，从而增强微生物将初级BA转化为次级BA。这些次级BA作为FXR的内源性配体，招募核受体共激活因子以激活FXR信号，具有双重器官效应。肝脏和肠道中FXR信号的激活是系统葡萄糖和脂质代谢的主要调节器，整合了微生物BA代谢与宿主代谢稳态。在肝脏中，FXR激活抑制胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）表达以遏制过量BA合成，同时上调成纤维细胞生长因子19（FGF19）分泌，通过负反馈进一步抑制合成。在肠道中，FXR激活通过抑制肝糖异生酶表达维持葡萄糖稳态，并增强肝脏解毒能力。该轴为代谢平衡的组织特异性、多器官调节提供了分子框架。

4.1.3 LPS-炎症轴的抑制

运动减少变形菌门丰度，规律的中等强度抗阻训练特别降低循环LPS水平。至关重要的是，运动诱导的SCFAs增加，特别是丁酸盐，在强化肠道屏障中起着基本作用。丁酸盐是结肠细胞的主要能量来源，刺激上皮增殖并上调紧密连接蛋白（ZO-1, Occludin），从而显著降低肠道通透性并防止LPS易位。这种减少通过协调机制破坏炎症级联。减少的LPS损害Toll样受体4（TLR4）/髓样分化初级反应蛋白88（MyD88）复合物形成，阻断核因子κB（NF-κB）磷酸化和随后的促炎细胞因子转录。同时，SCFAs激活G蛋白偶联受体43（GPR43），抑制凋亡相关斑点样蛋白（ASC）寡聚化、caspase-1激活和NLRP3炎症小体组装。这些变化共同促进巨噬细胞从促炎M1向抗炎M2表型极化。此外，SCFAs，特别是丁酸盐，通过抑制其胞质阻遏蛋白Kelch样ECH关联蛋白1（KEAP1）来激活核因子E2相关因子2（Nrf2）。这种抑制稳定了Nrf2并促进其易位至细胞核，在靶基因启动子区域结合抗氧化反应元件（ARE），增强抗氧化酶（如血红素加氧酶-1、NAD(P)H醌脱氢酶1、谷胱甘肽过氧化物酶）的转录并增强氧化应激抵抗。

4.1.4 整合性串扰和代谢网络重塑

三个核心机制轴——SCFAs网络重建、BA-FXR信号激活和LPS-炎症抑制——并非孤立运作，而是进行广泛的串扰，形成一个动态和整合的代谢网络，构成了运动对PCOS改善效应的基础。

SCFAs & BA/FXR：SCFAs，特别是作为HDAC抑制剂的丁酸盐，可能影响BA代谢（如CYP7A1, FXR）和FXR靶基因的表观遗传调控，可能放大FXR信号功效。相反，肠道中的FXR激活可以调节参与黏膜防御的基因表达，并可能影响SCFAs产生菌的生态位。

SCFAs & LPS/炎症：丁酸盐增强肠道屏障完整性是减少LPS易位和全身炎症的基础。同时，减少的炎症（通过LPS抑制和SCFAs-GPR43信号）为有益SCFAs产生菌创造更有利的肠道环境以繁衍。SCFAs还通过GPR43直接抑制NLRP3炎症小体激活，与减少的LPS/TLR4信号协同平息炎症。

BA/FXR & LPS/炎症：激活FXR的次级BAs可以在肝脏和肠道中发挥抗炎作用。FXR激活抑制肝脏炎症，并可能有助于维持肠道屏障功能。反过来，减少的全身炎症可能改善BA代谢和信号。

肠道-脑轴和中枢代谢的汇聚：来自这些轴的关键代谢物（SCFAs、次级BAs、减少的炎症信号）通过肠道-脑轴（迷走神经传入纤维、循环介质）共同信号传导至中枢神经系统。它们调节下丘脑弓状核（ARC）中调节食欲（POMC/CART, AgRP/NPY）、能量消耗和HPG轴功能（kisspeptin, GnRH神经元）的神经元。这种中枢整合协调外周代谢改善（葡萄糖/脂质处理、胰岛素敏感性）与内分泌正常化（雄激素减少、促性腺激素动力学改善）。

这种复杂的串扰确保运动诱导的肠道微生物群重塑协调一个协调的多器官反应，同时靶向代谢（肝脏、脂肪、肌肉）、免疫（全身、局部肠道、卵巢）、内分泌（卵巢、肾上腺、HPG轴）和神经（肠-脑）系统。由此产生的代谢网络重塑——以增强的胰岛素敏感性、优化的肝脏葡萄糖/脂质输出、减少的脂肪组织炎症、抑制的卵巢雄激素生成、恢复的中枢能量平衡和正常化的生殖内分泌节律为特征——共同逆转了PCOS的核心病理特征。

4.2 针对改善PCOS核心症状的组织特异性效应

基于运动对代谢和免疫通路的调节作用，本节阐明运动诱导的变化直接改善多囊卵巢综合征（PCOS）核心表现——高雄激素血症、IR和排卵功能障碍的机制，从而建立一个多靶点治疗框架。

4.2.1 高雄激素血症的改善

高雄激素血症病理上表征为雄激素合成增加和代谢清除减少之间的不平衡。运动靶向卵巢和肝脏的代谢通路以恢复雄激素稳态。

（1）靶向卵巢以抑制雄激素合成

运动干预已被证明可以增加丁酸盐水平。丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，有实验证据表明它可以降低相关细胞类型中CYP17A1启动子的组蛋白H3K9乙酰化，从而阻断这种雄激素合成限速酶的转录激活。

运动降低血浆脂多糖（LPS）水平并减少LPS与卵巢Toll样受体4（TLR4）的结合，从而抑制MyD88/NF-κB信号轴的激活。因此，这种减少减轻了炎症细胞因子（TNF-α, IL-6）对芳香化酶（CYP19A1）的抑制作用，促进雄激素向雌激素的转化。支持这一机制，临床研究表明，仅两周后，冲刺间歇训练和中等强度持续训练都显著降低血浆LPS和TNF-α水平。

（2）靶向肝脏以增强雄激素清除

运动诱导次级BAs的产生。这些次级BAs激活肝脏法尼醇X受体α（FXRα），上调雄激素代谢酶SULT2A1和CYP3A4的表达。这加速了睾酮的硫酸化和羟基化失活。

运动可以通过增加有益肠道细菌和抑制普雷沃菌的生长来调节肠-肝轴，从而减少细菌β-葡萄糖醛酸酶的产生。这种由细菌（如普雷沃菌）产生的酶将结合雄激素水解回其游离活性形式。降低β-葡萄糖醛酸酶活性对于限制雄激素的肠肝循环和重吸收至关重要，从而有助于调节系统雄激素水平。

4.2.2 IR的缓解

改善IR涉及外周代谢调节和中枢食欲抑制之间的协同相互作用。运动通过调节肠道-宿主轴靶向关键代谢器官，提供有效干预。

（1）肝脏和脂肪组织的外周代谢调节

运动通过次级BAs和SCFAs对双重靶点（肝脏和脂肪组织）的作用促进代谢稳态。在肝脏中，次级BAs激活FXR，直接抑制编码磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）的基因转录。这些酶是糖异生和糖原分解的关键限速因子；它们活性降低显著减弱肝葡萄糖产生，从而改善高血糖。同时，在脂肪组织中，SCFAs与GPR43受体相互作用，建立多层抗炎屏障：局部地，GPR43激活直接抑制NLRP3炎症小体的组装，阻断促炎细胞因子如IL-1β和IL-18的释放；系统地，SCFAs调节单核细胞/中性粒细胞的