人类阴茎海绵体的单细胞图谱揭示了与衰老相关的勃起功能障碍在细胞和功能上的异质性

《Frontiers in Endocrinology》：Single-cell atlas of human penile corpus cavernosum reveals cellular and functional heterogeneity of aging-related erectile dysfunction

衰老相关勃起功能障碍（ARED）的细胞和转录组异质性及免疫微环境分析。采用单细胞RNA测序技术，比较6例老年ARED患者（4例轻度、2例重度）与3例年轻健康对照的阴茎海绵体组织，发现老化和ED进展导致平滑肌细胞（SMC）和内皮细胞（EC）功能失调，SMC收缩相关基因（如RHOA、MYL9）上调，EC间质重塑和氧化应激相关基因（如GUCY1A1、PTGS2）异常表达。免疫微环境中，巨噬细胞亚群Macro_CXCL8显著激活，炎症因子（CXCL2/3/8、IL1B）及信号通路（NF-κB、TNFα）增强，并通过CXCL2/ACKR1、HLA-E/KLRK1等配体-受体相互作用促进病理进展。氧化磷酸化和TCA循环代谢障碍进一步加剧细胞功能障碍。研究揭示了ARED从轻度到重度进展的关键分子节点，为靶向治疗提供新思路。

　　随着全球人口老龄化的加速，与年龄相关的勃起功能障碍（ARED）的发病率和严重程度持续上升，这对患者的身心健康及其伴侣的生活质量产生了显著影响。ARED是男性健康中的一个重要问题，其主要特征是维持或获得足够勃起能力的困难。在老年男性中，由于血管功能受损、氧化应激增加以及细胞功能退化，这种状况尤为常见。尽管现有的治疗手段如磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5i）在多数情况下是有效的，但部分患者对这些药物的反应不佳，这通常与糖尿病、严重的神经血管疾病等基础疾病有关。因此，深入理解ARED的细胞和转录组异质性及其免疫微环境的变化，对于揭示其病理机制和开发新的治疗策略至关重要。

在本研究中，我们通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对六位老年患者（包括四例轻度ED和两例重度ED）的阴茎组织进行了分析，并与三个年轻健康对照组的公开数据进行了对比。研究结果揭示了阴茎海绵体组织中细胞类型的异质性，特别是平滑肌细胞（SMC）、内皮细胞（EC）和免疫细胞的变化。我们识别出了一些关键的细胞亚群，如SMC的C1_RERGL亚群和CXCL8相关的巨噬细胞（Macro_CXCL8），并探讨了它们在ARED发生发展中的作用。此外，通过构建全面的细胞间通讯网络，我们观察到巨噬细胞与其他细胞类型的相互作用增强，包括CXCL2/3/8与ACKR1、HLA-E与KLRK1等配体-受体对的信号传递。

研究发现，轻度ED阶段是阴茎组织细胞功能转变的关键窗口期。在ARED中，EC和SMC的功能障碍伴随关键基因表达水平的变化，同时，具有促炎特性的Macro_CXCL8亚群的比例增加，这可能推动疾病进展。这一工作不仅提供了关于衰老阴茎细胞图谱的详细描述，还揭示了其在ARED发生中的作用，为未来探索新的治疗靶点提供了重要的线索。

在病理机制方面，研究指出ARED可能与氧化应激、炎症反应和细胞功能衰退密切相关。具体而言，随着年龄增长，阴茎海绵体中的功能性平滑肌细胞减少，而胶原蛋白沉积增加，这可能导致血管生成功能障碍，如动脉供血不足或静脉漏，从而引发ED。此外，研究发现，在ARED中，EC和SMC的基因表达和功能变化表现出明显的下降趋势，这可能与细胞衰老和SASP（衰老相关分泌表型）基因的激活有关。同时，EC在RED中的凋亡和功能障碍可能是导致血管依赖性勃起功能障碍的关键因素。

在免疫微环境方面，研究揭示了ARED中免疫细胞的显著变化。在严重ED病例中，巨噬细胞和T/NK细胞的比例增加，这表明免疫反应在疾病进展中扮演了重要角色。特别是Macro_CXCL8亚群，其促炎基因如IL1A、IL1B和CCL4、CCL3等的表达水平上升，这可能通过增强炎症信号和影响血管功能来促进疾病的发展。同时，研究还发现了一些新的信号通路，如HLA-E与KLRK1的配体-受体相互作用增强，这可能影响NK细胞的细胞毒性，进而对阴茎组织的免疫稳态产生不利影响。

研究还进一步探讨了细胞间通讯在ARED中的作用。通过CellChat分析，我们发现某些促炎信号配体-受体对在ARED中被显著激活，如CXCL2、CXCL3和CXCL8与ACKR1的相互作用增强，这可能影响EC的功能，导致血管收缩和功能障碍。此外，巨噬细胞与NK细胞之间的HLA-E与CD94:NKG2A、KLRK1等信号通路的变化也提示了免疫系统在阴茎组织中的复杂调控网络。这些发现为理解ARED的病理生理过程提供了新的视角。

在细胞通讯网络中，我们还注意到巨噬细胞与EC之间的信号交换增加，这可能促进炎症反应并影响血管功能。此外，巨噬细胞与CD8+ T细胞和NK细胞之间的相互作用也显示出特定的模式，如HLA-E与KLRK1、CD94:NKG2A等信号通路的激活，这可能削弱免疫细胞的功能，进而影响阴茎组织的免疫稳态。通过分析这些细胞间的相互作用，我们能够更全面地理解ARED的复杂性。

综上所述，本研究通过单细胞测序技术，揭示了ARED的细胞和转录组异质性及其免疫微环境的变化。研究结果表明，SMC、EC和免疫细胞在年龄相关的ED中表现出显著的功能障碍和基因表达变化。这些发现不仅加深了我们对ARED的分子机制的理解，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。尽管本研究存在样本量较小等局限性，但其结果为进一步探索ARED的细胞和分子基础提供了重要的基础。未来的研究可以结合功能实验，以验证这些分子在疾病发生发展中的具体作用，并探索其在临床治疗中的应用潜力。