综述：甲状腺功能与代谢相关脂肪性肝病关联性的系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Endocrinology》：Association between thyroid function and metabolic associated fatty liver disease: a systemic review and meta-analysis

本综述通过系统评价和荟萃分析揭示甲状腺功能参数与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的显著关联：促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和总三碘甲状腺原氨酸（TT3）水平升高，游离甲状腺素（FT4）和总甲状腺素（TT4）水平降低均与MAFLD风险相关，且年龄对TSH与MAFLD关联性存在调节作用，为临床探索甲状腺激素相关靶点治疗MAFLD提供重要依据。

　　

引言

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是一系列与代谢异常密切相关的肝脏疾病，被视为代谢综合征的肝脏表现。其诊断标准包括肝脏脂肪变性（通过影像学、血液生物标志物/评分或肝组织学检测发现），并伴有2型糖尿病（T2DM）或超重/肥胖，且不依赖于酒精摄入量或已排除其他慢性肝病病因。MAFLD这一新概念的提出，旨在将代谢功能障碍纳入诊断标准，其覆盖的人群比非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更广泛、更多样。一项涉及330万人的荟萃分析显示，MAFLD的全球患病率高达38.77%。与普通人群相比，MAFLD患者的肝脏相关发病率和死亡率更高，并且与癌症、心血管事件、卒中、慢性肾病和阻塞性睡眠呼吸暂停等肝外疾病密切相关。

MAFLD的病理生理学基础包括腹部肥胖和T2DM等代谢功能障碍。甲状腺作为重要的内分泌器官，调节着体重、类脂质代谢和胰岛素抵抗。因此，甲状腺激素可能与MAFLD的发生发展密切相关。然而，MAFLD与甲状腺功能之间的关系仍存在争议。此前已有三项荟萃分析探讨了NAFLD与甲状腺功能的关系，但结论不一致。有研究发现成年NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的促甲状腺激素（TSH）水平显著高于对照组，而另一些研究则未发现NAFLD与非NAFLD患者之间的甲状腺激素水平存在显著差异，这种差异可能主要归因于样本量和患者特征的异质性。鉴于MAFLD涵盖的疾病谱更广，且尚无研究明确证实MAFLD与甲状腺功能参数之间的关联，本研究进行了一项新的系统评价和荟萃分析，纳入了大量研究，并探讨了多项甲状腺功能参数，包括游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、总三碘甲状腺原氨酸（TT3）、总甲状腺素（TT4）和TSH水平。

方法

本研究方案依据流行病学报告指南进行。文献检索涵盖了PubMed、Embase、Web of Science、中国知网（CNKI）和Cochrane图书馆数据库，检索时间从各数据库起始至2025年3月1日，无语言限制。检索策略围绕MAFLD/NAFLD/NASH和甲状腺功能相关术语展开。

纳入标准包括：探讨MAFLD、NAFLD、NASH与甲状腺功能关联的原始研究；不限性别和年龄；MAFLD诊断基于组织学（肝活检）、影像学（如超声、CT或MRI）或已验证的生化指标。排除标准为：综述和荟萃分析、无关文献、重复研究、实验性研究、社论/评论和病例报告，以及包含竞争性脂肪变性病因（如大量饮酒、丙型肝炎）或共存其他慢性肝病的患者的研究。

由两名评审员独立筛选研究和提取数据。提取的数据包括研究特征、第一作者、发表年份、国家、研究设计、研究人群、参与者数量、年龄、MAFLD诊断方法和甲状腺功能参数（TSH、FT3、FT4、TT3、TT4）。若数据以均数及95%置信区间（CI）表示，则采用Cochrane手册提供的方法计算标准差（SD）。若数据以中位数及范围或四分位距表示，则采用Wan等人和Luo等人的方法估算均数和SD。

统计分析采用Review Manager 5.2软件。评估MAFLD/NASH/NAFLD与甲状腺功能参数的关联。对于连续数据，计算标准化均数差（SMD）及其95% CI；对于二分类变量数据，计算比值比（OR）及其95% CI。采用随机效应模型合并数据，以得到更保守的效应估计值。使用I²统计量和Q检验衡量研究间异质性，I² > 50%且P < 0.1认为存在显著异质性。若荟萃分析中包含超过5项合格研究，则使用漏斗图评估发表偏倚。

结果

研究筛选与特征

初检共获得1246项研究，最终有36项研究符合纳入条件。MAFLD通过影像学技术、血液生物标志物/评分或肝组织学检查诊断。对照组为非MAFLD患者而非健康个体。最终共有198,254名参与者被纳入定量分析。

36项纳入研究中，7项为队列研究，25项为横断面研究，4项为病例对照研究。这些研究在全球范围内开展：6项在欧洲，28项在亚洲，2项在非洲，1项在美国。MAFLD的诊断方法各异：5项研究通过肝活检诊断，1项通过计算机断层扫描（CT）诊断，31项通过超声技术诊断。所有36项研究均报告了详细的甲状腺功能参数数据。

甲状腺功能参数与MAFLD的关联

1. 1.
   促甲状腺激素（TSH）：纳入36项研究，共198,254名患者。荟萃分析显示，MAFLD患者的TSH水平显著高于对照组（SMD = 0.02; 95% CI = 0.01–0.03; P < 0.001）。异质性显著（I² = 89%）。根据年龄进行的亚组分析发现，与对照组相比，儿童/青少年组MAFLD患者的TSH水平显著更高（SMD = 0.32）；中年组TSH水平无显著差异（SMD = 0.01）；老年组MAFLD患者的TSH水平显著更高（SMD = 0.10）。
2. 2.
   游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）：纳入22项研究，共121,169名患者。MAFLD患者的FT3水平显著高于对照组（SMD = 0.19, 95% CI = 0.18–0.20, P < 0.001）。异质性显著（I² = 89%）。在儿童/青年组、中年组和老年组中，MAFLD患者的FT3水平均显著高于对照组。
3. 3.
   游离甲状腺素（FT4）：纳入28项研究，共184,283名患者。MAFLD患者的FT4水平显著低于对照组（SMD = ?0.41, 95% CI = ?0.42 to ?0.40, P < 0.001）。异质性显著（I² = 100%）。在儿童/青年组、中年组和老年组中，MAFLD患者的FT4水平均显著低于对照组。
4. 4.
   总三碘甲状腺原氨酸（TT3）：纳入6项研究，共20,283名患者。MAFLD患者的TT3水平显著高于对照组（SMD = 0.26, 95% CI = 0.23–0.29, P < 0.001）。异质性显著（I² = 97%）。
5. 5.
   总甲状腺素（TT4）：纳入6项研究，共20,283名患者。MAFLD患者的TT4水平显著低于对照组（SMD = ?0.10; 95% CI = ?0.13 to ?0.07; P < 0.001）。异质性显著（I² = 90%）。

讨论

本系统评价和荟萃分析的主要发现可归纳为三点：首先，TSH水平升高与MAFLD风险增加显著相关，但这种关联在中年人群中不显著，而在青少年和老年人群中显著，表明TSH与MAFLD的关联可能受年龄影响。其次，FT3和TT3水平升高在所有人群中均与MAFLD风险显著相关。第三，TT4和FT4水平降低在所有人群中均与MAFLD风险显著相关。

MAFLD的经典发病机制是“二次打击”学说。肝细胞质中脂质的进行性积累引发细胞毒性事件，进而触发炎症反应。肝脏作为调节内分泌功能和维持甘油三酯代谢的核心器官，作用至关重要。甲状腺激素可能通过多种途径参与MAFLD的发展。促甲状腺激素通过与其受体（TSHR）高度特异性结合发挥作用。TSHR主要表达于甲状腺滤泡细胞膜上，也在肝、肾、骨、脂肪组织等多种甲状腺外组织和细胞中不同程度表达。TSH与肝细胞上的TSHR结合后，可能通过cAMP/PKA/PPARα通路触发肝脏固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）活性，导致AMPK活性降低，并与胰岛素抵抗和脂肪生成相关的基因表达增加，从而增加甘油三酯水平，导致肝脏脂肪变性。同时，TSH也可能通过激活自噬和脂肪酸β-氧化参与肝内脂肪分解。TSH水平升高通常提示甲状腺功能减退（甲减），会导致肝脂酶活性降低，促使脂肪在肝细胞中积聚。此外，TSH还与microRNA调节、脂肪因子水平改变有关。

体内TSH与甲状腺激素之间存在反馈调节环路。有研究演示，轻度甲减小鼠会发展出NAFLD，且不伴有肝脏甲状腺激素信号下调或肝脏脂质利用减少，这导致脂肪酸（FAs）向肝脏的穿梭增加，并在肝脏酯化为甘油三酯积聚。相反，严重甲减小鼠则表现出肝脏甲状腺激素信号下调和脂肪组织脂解严重抑制，减少了向肝脏输送FAs，从而因缺乏甘油三酯酯化底物而免受NAFLD影响。我们推测，在甲状腺尚未发育成熟的青少年和处于退化过程的老年人群中，TSH释放不足可能诱导MAFLD。而在成年人中，垂体-甲状腺轴可能已足够成熟，能维持充足的TSH分泌，有助于调节肝脏脂质代谢。这解释了为何现有研究存在如此大的分歧，部分研究表明无关，而部分研究表明相关，这可能取决于既往研究纳入人群的年龄分布以及TSH浓度的差异。

甲状腺激素受体（TR）主要有TRα和TRβ两种类型，TRβ是肝脏中的主要受体。研究表明，M1巨噬细胞极化可诱导分泌磷酸蛋白1（SPP1），并以旁分泌方式下调肝细胞TRβ，加剧肝脏脂质沉积，并代偿性引起血清TSH升高。升高的TSH又可导致M1巨噬细胞分泌SPP1。甲状腺与肝脏之间的这种正反馈相互作用可能在维持和放大MAFLD的病理过程中起重要作用。因此，TRβ激动剂已被研究作为治疗血清脂质异常和MAFLD的潜在疗法。另有研究证明，TRβ基因突变可诱导肝脏信号转导损伤，导致肝脏脂肪变性，这指示了甲状腺激素对肝脏脂质代谢的影响。我们的研究结果支持甲状腺素对MAFLD的影响。本研究还发现，甲状腺功能障碍不仅与肝脏脂肪变性有关，还可能与其他部位的异位脂肪沉积有关，例如非酒精性脂肪胰腺病（NAFPD）。

结论

TSH在MAFLD的发生和发展中扮演关键角色，且其作用可能受年龄影响，这需要通过更多针对不同年龄组的临床试验来进一步阐明。鉴于甲状腺激素替代疗法可改善TSH升高，对于合并甲减的MAFLD患者，治疗甲减是否能改善肝功能或疾病进展结局，有待未来安慰剂对照的临床试验进一步验证。

本研究的局限性包括部分荟萃分析中存在显著的异质性；MAFLD诊断多使用非侵入性方法，与肝活检这一金标准相比可能存在误分类偏倚；未根据TSH浓度进行亚组分析，因为TSH浓度正常值上限长期存在争议，且亚临床甲减的诊断关键取决于TSH浓度上限的定义。本研究仅比较了MAFLD组与对照组之间的TSH值，未考虑人群是否患有甲减。