双特异性抗体治疗血液透析终末期肾病多发性骨髓瘤患者的疗效与安全性：Elranatamab病例报告及文献综述

《Annals of Hematology》：Efficacy and safety of bispecific antibodies in multiple myeloma patients with end-stage renal disease undergoing hemodialysis: a case report of elranatamab and a literature review

本刊推荐：针对接受血液透析(HD)的终末期肾病(ESRD)多发性骨髓瘤(MM)患者使用双特异性抗体(BsAbs)的安全性和有效性尚不明确。研究人员通过一例72岁女性复发/难治性MM(RRMM)患者的elranatamab治疗案例及文献回顾，证实BsAbs可在此特殊人群中诱导深度缓解（如sCR），且安全性可控（主要不良事件为CRS和感染）。该研究为临床禁忌人群的精准治疗提供了重要循证依据。

　　

在血液肿瘤治疗领域，多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)的诊疗近年来取得了显著进展，尤其是双特异性抗体(bispecific antibodies, BsAbs)等免疫疗法的出现，为复发/难治性多发性骨髓瘤(relapsed/refractory MM, RRMM)患者带来了新的希望。然而，临床研究的“玻璃天花板”依然存在——合并严重肾功能不全，尤其是需要依赖血液透析(hemodialysis, HD)的终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)患者，往往被严格的入排标准挡在临床试验大门之外。这使得这类脆弱人群能否从BsAbs等前沿治疗中获益，成为一个悬而未决的临床难题。

究其原因，ESRD患者通常存在器官功能储备下降、血流动力学不稳定以及尿毒症相关的免疫缺陷，理论上可能增加细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)以及严重感染等治疗相关风险。但另一方面，单克隆抗体作为大分子药物，其清除主要不依赖于肾脏滤过，而是通过细胞内吞作用进行代谢，这从药代动力学角度提示肾功能不全可能对BsAbs的疗效影响有限。正是基于这一临床矛盾，由Daisuke Ogiya、Rikio Suzuki等学者组成的研究团队在《Annals of Hematology》上报告了一例接受elranatamab治疗的RRMM合并ESRD-HD患者的成功经验，并系统回顾了现有文献，旨在为这一特殊群体的治疗决策提供关键证据。

本研究主要基于单个病例的深入分析并结合文献综述。病例为一名72岁女性RRMM患者，其治疗史包括大剂量化疗联合自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation, ASCT)等多线治疗，后因疾病进展导致ESRD并开始规律HD。研究人员在患者出现生化复发后，因其ESRD和高龄被认为不适合BCMA靶向的CAR-T细胞疗法，转而选择使用elranatamab——一种靶向B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen, BCMA)和CD3的人源化双特异性抗体。治疗方案严格遵循elranatamab的给药方案，包括阶梯递增剂量，并特别注意在HD日或非HD日合理安排给药时间。疗效评估指标包括血清游离轻链(free light chain, FLC)水平、免疫固定电泳以及通过8色流式细胞术检测的骨髓微小残留病(minimal residual disease, MRD)。安全性方面密切监测了CRS、ICANS、血细胞减少、感染及其他不良事件。此外，研究者还对公开发表的关于BsAbs（包括elranatamab、teclistamab和talquetamab）用于HD依赖的RRMM患者的病例报告和临床研究进行了系统性文献回顾，以汇总分析其有效性和安全性。

病例详情与治疗反应

该患者在接受elranatamab治疗后，展现了迅速且深度的治疗反应。阶梯剂量给药后，仅观察到1级CRS，经单次托珠单抗(tocilizumab)治疗后迅速缓解，未发生ICANS或显著血细胞减少。在HD过程中出现轻度低血压，但可自行缓解。

如图1所示，在完成初始剂量后，患者的FLC-λ水平迅速降至检测限以下，外周血免疫固定电泳转为阴性，骨髓MRD检测不到，达到了严格意义上的完全响应(stringent complete response, sCR)。治疗过程中，患者曾因胆总管结石引发急性胆管炎，经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)和抗生素治疗好转，后续接受了胆囊切除术。此外，患者因运动跌倒导致股骨颈骨折，需暂时中断elranatamab并进行手术，期间出现2级血小板减少症但可控。在长达11个月的随访中，患者持续维持完全缓解，elranatamab的给药频率从初始的每周一次顺利过渡至每两周一次。

文献回顾结果

研究者的文献综述揭示了有限但令人鼓舞的证据。除本病例外，仅有一例法国报告的79岁女性ESRD-HD患者使用elranatamab后获得sCR，且仅出现1级CRS。更多数据集中于另一种BCMAxCD3双特异性抗体teclistamab。多项小规模病例报告和系列研究显示，在接受teclistamab治疗的HD依赖的RRMM患者中，观察到了较高的总体反应率(overall response rate, ORR)，包括sCR、完全缓解(complete response, CR)、非常好的部分缓解(very good partial response, VGPR)和部分缓解(partial response, PR)。例如，一项美国研究纳入18例透析依赖患者，ORR为55.5%，其中28%达到≥CR。法国一项涉及15例透析患者（含1例腹膜透析）的研究也报告了类似的积极疗效。安全性方面，CRS（多为1-2级，且发生在阶梯给药期间）是常见的不良事件，ICANS发生率较低。然而，感染（包括机会性感染）是需要高度警惕的风险，部分研究报道了较高级别的感染事件。这些汇总数据表明，BsAbs在ESRD-HD患者中具有可观的疗效，且大多数不良事件是可控的。

结论与展望

本病例报告结合文献综述，有力地证明了elranatamab及其他BsAbs在RRMM合并ESRD-HD这一传统意义上的治疗禁忌人群中的潜在价值。研究结果表明，严重的肾功能损害并不必然阻碍BsAbs发挥其强大的抗骨髓瘤活性，患者能够获得深度分子学反应（如sCR和MRD阴性）。在安全性方面，虽然CRS等特异性毒性事件的发生率与普通人群相比未见显著增高，且通常易于管理，但ESRD患者固有的免疫抑制状态和合并症确实增加了感染的风险。因此，在临床实践中，加强预防性抗感染措施、密切监测感染迹象以及适时使用免疫球蛋白替代治疗显得尤为重要。

这项研究的重大意义在于，它挑战了临床实践中对于合并严重共病（如ESRD）的MM患者使用新型免疫疗法的保守观念，为那些被临床试验排除在外的“真实世界”患者提供了宝贵的治疗选择和希望。它提示，肾功能不全不应成为绝对禁止使用BsAbs的理由，而是需要更精细化的患者评估和管理。当然，由于目前所有证据均来自病例报告和小样本回顾性分析，其结论仍需在前瞻性研究或更大规模的多中心真实世界数据中得到进一步验证。未来研究应着重关注BsAbs在此类患者中的长期疗效、生存获益以及最佳的支持治疗策略。总之，本研究为扩大前沿抗癌疗法的受益人群，实现更公平的精准医疗做出了重要贡献。