手性4,5,6-三取代-3,4-二氢嘧啶硫醚的非对称合成：由手性布伦斯特酸催化

《Tetrahedron》：Asymmetric Synthesis of Chiral 4,5,6-Trisubstituted-3,4-Dihydropyrimidinethiones Catalyzed by Chiral Br?nsted acid

开发高效手性催化系统用于Biginelli反应合成4,5,6-三取代二氢嘧啶硫酮，手性咪唑二膦酸A1催化剂实现高达99%的ee值和52-92%产率，为生物活性化合物的不对称合成提供新策略。

　　

孔凌凯|李哲|朱春志|王鹏|张光亮|张索琴

吉林大学化学学院，中国长春前进街2699号，130012

摘要

小取代基2,4-二酮的低空间位阻对有效的不对称诱导是一个重大挑战。本文开发了一种高效且具有高对映选择性的催化体系，用于Biginelli反应以制备手性的4,5,6-三取代-3,4-二氢嘧啶硫醚。通过催化剂筛选，发现手性亚氨基二磷酸比传统的手性磷酸具有更好的性能。在优化条件下，该反应的对映选择性可达到99%，产率在52%至92%之间。这种方法为具有潜在药用价值的手性嘧啶衍生物的不对称合成提供了一种有价值的策略。

章节摘录

引言

二氢嘧啶酮（DHPMs）及其衍生物不仅表现出广泛的生物活性1, 2, 3, 4，而且是许多天然产物中的重要结构单元5, 6, 7，因此在新药开发中极具吸引力。其中，4,5,6-三取代-3,4-二氢嘧啶硫醚具有多样的生物活性。例如，化合物I⁸具有抗肿瘤活性，其R对映体的活性是相应S对映体的100倍

结果与讨论

为了研究乙酰丙酮（1a）、苯甲醛（2a）和硫脲（3a）的不对称Biginelli反应，我们在标准条件下进行了初步的催化剂筛选，使用乙酸乙酯作为溶剂，温度为40°C，催化剂用量为10 mol%（表1）。

首先评估了手性磷酸（CPA1–CPA4）。尽管在某些情况下获得了中等至较高的产率，但对映选择性通常较低，对映选择性值介于20%至56%之间。例如，CPA3产生了相应的产物

结论

在这项研究中，我们开发了一种高效且具有高对映选择性的催化体系，用于通过不对称Biginelli反应合成4,5,6-三取代-3,4-二氢嘧啶硫醚。通过优化反应条件（包括溶剂、催化剂用量和底物比例），实现了优异的对映选择性（高达99%）和良好的产率（52–92%）。手性亚氨基二磷酸催化剂A1表现出优越的立体控制能力。

底物范围表明，吸电子基团

一般实验信息

所有试剂均未经纯化直接使用。所有溶剂均按照标准方法进行纯化和干燥。反应产物通过200–300目硅胶的快速柱层析进行纯化。光学旋转值使用WZZ-2S数字偏振仪在25°C下测量，浓度（c）以g×(100 mL)^-1表示。¹H和¹³C NMR谱使用Bruker 400 MHz谱仪记录（¹H NMR为400 MHz，¹³C NMR为100 MHz）；化学位移（δ）以ppm表示。

作者贡献声明

张光亮：撰写 – 审稿与编辑。孔凌凯：撰写 – 初稿。王鹏：数据整理。张索琴：撰写 – 审稿与编辑、资金获取。李哲：指导。朱春志：指导

利益冲突

作者声明没有竞争性财务利益。

数据可用性声明

作者确认，支持本研究结果的数据可在文章中或其补充材料中找到。

利益冲突声明

作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作

致谢

我们感谢吉林省科学技术发展计划（20240402050GH）的财政支持。