在射血分数降低的心力衰竭患者中，将SGLT2抑制剂与盐皮质激素受体拮抗剂作为三线治疗的比较：一项全国性队列研究

《The Lancet Regional Health - Europe》：Initiation of SGLT2 inhibitors versus mineralocorticoid receptor antagonists as third-line therapy in heart failure with reduced ejection fraction: a nationwide cohort study

本研究纳入丹麦6590名HFrEF患者，比较作为第三种治疗的SGLT2抑制剂与MRAs的疗效。结果显示，SGLT2抑制剂组全因死亡率（HR 0.70，95%CI 0.57-0.86）显著低于MRAs组，且对心血管死亡和复合终点均有积极影响。研究支持在HFrEF治疗中优先使用SGLT2抑制剂作为第三种治疗。

　　### 心力衰竭治疗策略的优化研究：SGLT2抑制剂与MRA的比较

在全球范围内，心力衰竭（Heart Failure, HF）是一种影响超过6400万人的严重疾病，其在一般成人中的患病率约为1%至3%。心力衰竭分为不同类型，其中心力衰竭伴射血分数降低（Heart Failure with Reduced Ejection Fraction, HFrEF）是一种尤为常见的形式，其特征是心脏泵血功能受损，导致血液无法有效输送到全身。这种类型的心力衰竭与显著的发病率和死亡率相关，患者的5年生存率通常低于25%。HFrEF的治疗指南建议采用四类基础治疗方案，包括肾素-血管紧张素系统抑制剂（Renin-Angiotensin System Inhibitors, RASI）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（Mineralocorticoid Receptor Antagonists, MRA）以及钠-葡萄糖共转运蛋白2（Sodium-Glucose Co-Transporter 2, SGLT2）抑制剂。然而，在实际临床操作中，这些药物通常是逐步引入的，而如何优化治疗顺序仍然是一个悬而未决的问题。

本研究探讨了在已经使用RASI和β受体阻滞剂的基础上，将SGLT2抑制剂作为第三种基础治疗方案与MRA相比的效果。研究对象来自丹麦全国范围内的HFrEF患者，时间为2020年7月至2023年6月。研究包括了4185名新的MRA使用者（其中63%使用螺内酯，37%使用依普利酮）和2565名新的SGLT2抑制剂使用者（其中74%使用达格列净，26%使用恩格列净）。研究结果显示，SGLT2抑制剂的使用与较低的全因死亡率相关，而MRA则没有显示出类似的益处。此外，SGLT2抑制剂在心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点方面也表现出显著的改善效果。

本研究采用了一种主动比较的新用户设计，以模拟临床试验的对比方式，同时与常规临床决策保持一致。研究通过逆概率治疗加权（Inverse Probability of Treatment Weighting, IPTW）方法来平衡治疗组之间的基线差异，从而估计平均治疗效果（Average Treatment Effect, ATE）。这种设计有助于减少潜在的混杂因素，提高研究的内部有效性。研究结果显示，SGLT2抑制剂的使用与全因死亡率的显著降低相关，这可能对临床实践中的治疗顺序优化具有重要意义。

尽管有多种临床试验已证实MRA和SGLT2抑制剂在心力衰竭治疗中的有效性，但这些研究通常是在特定的背景下进行的，比如在常规治疗基础上使用。在本研究中，使用了全国范围内的健康数据，包括来自丹麦心力衰竭注册（Danish Heart Failure Registry, DHR）和国家注册系统的详细信息。这种设计允许研究人员在实际临床环境中评估这些药物的相对效果，为临床医生提供重要的参考信息。

此外，研究还考虑了多种敏感性分析，以验证主要发现的稳健性。例如，在考虑基线NT-proBNP水平的完全案例分析中，SGLT2抑制剂的使用与全因死亡率的降低相关，而在使用协议对照暴露定义的敏感性分析中，结果也保持一致。这些分析表明，尽管存在一些限制，如无法完全排除心力衰竭严重程度的混杂因素，但主要发现仍然具有重要意义。

综上所述，本研究提供了重要的现实世界证据，表明在已经使用RASI和β受体阻滞剂的基础上，将SGLT2抑制剂作为第三种基础治疗方案可以显著降低全因死亡率。这些发现支持在心力衰竭治疗中优先使用SGLT2抑制剂，为临床医生提供了优化治疗顺序的依据。然而，研究也指出了局限性，如无法完全排除未测量的混杂因素，以及数据的完整性和准确性可能受到某些限制。因此，未来的研究需要进一步探讨不同治疗顺序和组合策略的临床影响，以更好地指导临床实践。

### 研究的背景与意义

在本研究之前，关于MRA和SGLT2抑制剂在HFrEF患者中的比较研究较少。尽管一些临床试验已经评估了这些药物在特定背景下的效果，但这些研究通常是在常规治疗基础上进行的，而不是在已经使用RASI和β受体阻滞剂的情况下。因此，本研究填补了这一空白，提供了直接的比较证据。通过使用丹麦全国范围内的健康数据和主动比较的新用户设计，研究不仅评估了这些药物的相对效果，还考虑了实际临床环境中存在的各种因素。

研究的重要性在于，它为心力衰竭治疗中如何优化药物顺序提供了新的视角。当前，尽管指南推荐尽快实施所有四种基础治疗方案，但在实际临床操作中，许多患者并未完全接受这四种药物。因此，本研究的结果对于指导临床医生如何在实际环境中优化治疗顺序具有重要意义。研究还强调了在心力衰竭治疗中，早期使用SGLT2抑制剂可能带来更大的益处，这可能对患者的长期预后产生积极影响。

此外，研究还探讨了不同治疗顺序对临床结果的影响。尽管在某些亚组分析中没有发现显著的差异，但研究结果表明，治疗顺序可能对患者的预后产生影响。例如，在心力衰竭诊断后90天内开始第三种治疗的患者，SGLT2抑制剂的使用与更低的死亡率相关。这表明，即使在快速治疗的情况下，治疗顺序也可能对患者的预后产生影响。

### 研究的方法与数据来源

本研究采用了一种非干预性数据库研究设计，基于丹麦心力衰竭注册（DHR）和国家注册系统。研究包括了所有接受HFrEF治疗的患者，年龄≥45岁，并且已经使用RASI和β受体阻滞剂。研究使用了主动比较的新用户设计，以模拟临床试验的对比方式，同时与常规临床决策保持一致。研究通过逆概率治疗加权（IPTW）方法来平衡治疗组之间的基线差异，从而估计平均治疗效果（ATE）。

研究的数据来源包括国家处方注册（National Prescription Registry, DNPR）和民事登记系统（Civil Registration System, CRS）。DNPR包含了丹麦所有药店发放的药物记录，包括药物分类代码和发放日期。CRS提供了全国范围内的生命状态和死亡日期的完整信息。此外，心血管死亡和心力衰竭住院的数据来自丹麦死亡原因注册（Danish Register of Causes of Death, CDR）和国家患者注册（National Patient Register, NPR）。NPR记录了丹麦所有住院和门诊患者的接触信息，包括日期、治疗环境和ICD-10分类的诊断代码。CDR则根据死亡证明分类死亡原因，归类为ICD-10代码。

研究还考虑了多种敏感性分析，以验证主要发现的稳健性。例如，在考虑基线NT-proBNP水平的完全案例分析中，SGLT2抑制剂的使用与全因死亡率的降低相关，而在使用协议对照暴露定义的敏感性分析中，结果也保持一致。这些分析表明，尽管存在一些限制，如无法完全排除心力衰竭严重程度的混杂因素，但主要发现仍然具有重要意义。

### 研究的结果与讨论

研究的主要结果表明，SGLT2抑制剂的使用与全因死亡率的显著降低相关，而MRA则没有显示出类似的益处。此外，SGLT2抑制剂在心血管死亡和心力衰竭住院的复合终点方面也表现出显著的改善效果。这些结果支持在心力衰竭治疗中优先使用SGLT2抑制剂，以优化治疗顺序。

研究还探讨了不同亚组分析的结果，以评估治疗效果在不同人群中的表现。例如，在糖尿病状态的亚组分析中，SGLT2抑制剂的使用与全因死亡率的降低相关，而在心力衰竭诊断后90天内的亚组分析中，SGLT2抑制剂的使用同样显示出较低的死亡率。这些结果表明，尽管存在一些限制，如无法完全排除心力衰竭严重程度的混杂因素，但主要发现仍然具有重要意义。

研究的讨论部分指出，尽管没有随机试验直接比较SGLT2抑制剂和MRA在已经使用RASI和β受体阻滞剂的患者中的效果，但这些药物在临床试验中的表现和模型数据表明，治疗顺序可能对临床结果产生显著影响。此外，研究还探讨了SGLT2抑制剂和MRA在心力衰竭治疗中的某些优势，如SGLT2抑制剂的耐受性和无需常规钾和肾功能监测的特性，这可能对实际临床环境中的治疗顺序优化具有重要意义。

### 研究的局限性与未来展望

尽管本研究具有重要的意义，但仍然存在一些局限性。例如，研究采用了一种意向治疗（Intention-to-Treat, ITT）设计，以捕捉初始治疗决策的完整临床影响，无论患者是否依从治疗或是否后续添加其他治疗。然而，ITT设计无法考虑治疗中断，这可能影响治疗效果。为了补充主要发现，研究还进行了协议对照的敏感性分析，结果仍然保持一致。

此外，研究在某些亚组分析中没有发现显著的差异，这可能是因为样本量较小，无法检测到较小的差异。因此，研究结果应谨慎解释。研究还指出，一些重要的临床变量，如血压和某些生活方式因素，可能无法在所有患者中获得或未在数据中常规记录，这可能导致未测量的混杂因素，这是所有非随机研究的固有局限。

未来的研究需要进一步探讨不同治疗顺序和组合策略的临床影响，以更好地指导临床实践。例如，研究可以探讨在心力衰竭治疗中，同时或快速引入SGLT2抑制剂和MRA的潜在益处。此外，研究还可以探讨如何在实际临床环境中优化治疗顺序，以提高患者的预后。

### 结论与贡献

综上所述，在本研究中，使用SGLT2抑制剂作为第三种基础治疗方案，相较于MRA，与较低的全因死亡率相关。这些发现支持在心力衰竭治疗中优先使用SGLT2抑制剂，以优化治疗顺序。研究还指出，尽管存在一些局限性，如无法完全排除心力衰竭严重程度的混杂因素，但主要发现仍然具有重要意义。

研究的贡献在于，它为心力衰竭治疗中如何优化药物顺序提供了重要的现实世界证据。通过使用全国范围内的健康数据和主动比较的新用户设计，研究不仅评估了这些药物的相对效果，还考虑了实际临床环境中存在的各种因素。此外，研究还强调了在心力衰竭治疗中，早期使用SGLT2抑制剂可能带来更大的益处，这可能对患者的长期预后产生积极影响。

### 数据共享与伦理声明

研究的数据来自丹麦全国范围内的注册系统，这些数据可能由第三方获得，但无法公开。根据丹麦的数据保护法规，数据不能公开共享。此外，研究遵循了国家法规，关于使用健康数据进行研究的伦理要求。在丹麦，伦理委员会的批准不是必需的，因为这些研究是基于注册数据进行的。

### 研究的未来方向

未来的研究需要进一步探讨不同治疗顺序和组合策略的临床影响，以更好地指导临床实践。例如，研究可以探讨在心力衰竭治疗中，同时或快速引入SGLT2抑制剂和MRA的潜在益处。此外，研究还可以探讨如何在实际临床环境中优化治疗顺序，以提高患者的预后。研究还指出，尽管存在一些局限性，如无法完全排除心力衰竭严重程度的混杂因素，但主要发现仍然具有重要意义。

通过这些研究，可以更好地理解心力衰竭治疗中如何优化药物顺序，以提高患者的生存率和生活质量。研究的结果可能对临床医生在实际环境中优化治疗顺序提供重要的参考。此外，研究还强调了在心力衰竭治疗中，早期使用SGLT2抑制剂可能带来更大的益处，这可能对患者的长期预后产生积极影响。