嵌入上转换纳米颗粒的光子隐形眼镜，用于通过透明质酸-核黄素结合物实现角膜上皮层间的交联

《Advanced Functional Materials》：Upconversion Nanoparticles Embedded Photonic Contact Lens for Transepithelial Corneal Crosslinking Using Hyaluronate – Riboflavin Conjugate

本研究提出一种无需角膜上皮移除的微创近红外光激活的角膜交叉链接（TE-CXL）方法，通过上转换纳米颗粒（UCNPs）负载的透明接触镜（UCL）与HA-RF共轭物结合，利用808 nm NIR光实现UV/蓝光发射，有效促进胶原交联。动物实验证实该方案在保留角膜透明度和内皮细胞完整性的同时，机械强度与常规Dresden协议相当，且显著提高药物透皮效率，降低疼痛和感染风险，为临床提供更安全便捷的CXL替代方案。

　　本文探讨了一种基于近红外光激活的新型微创角膜交联（CXL）治疗方法，旨在解决传统方法中常见的问题，如角膜上皮去除带来的不适、感染风险以及较长的治疗时间。研究团队开发了一种利用上转换纳米颗粒（UCNPs）负载的隐形眼镜（UCLs）结合透明质酸-核黄素（HA–RF）偶联物的系统，能够在不破坏角膜上皮的情况下实现高效的角膜交联。该方法利用了UCNPs的特性，即在近红外（NIR）光照射下，能够将低能量的NIR光转换为高能量的可见光或紫外光，从而激活HA–RF偶联物，促进角膜胶原蛋白的交联，提升角膜的机械强度。

传统CXL治疗依赖于上皮去除，这不仅会导致患者不适，还可能引发感染或其他并发症。而本文提出的透上皮CXL（TE-CXL）方法，通过将UCNPs嵌入医疗级聚二甲基硅氧烷（PDMS）隐形眼镜中，实现对角膜的非侵入性治疗。这种隐形眼镜在可见光范围内具有88.7%的透光率，且能有效转化NIR光为UV/blue光，确保治疗过程的安全性和有效性。研究团队通过一系列实验验证了该方法的可行性，包括UCNPs的合成与表征、HA–RF偶联物的制备与评估、以及活体实验中的角膜交联效果和生物相容性。

在UCNPs的合成过程中，采用了单步高温共沉淀法，成功制备了具有核心-壳结构的NaYF₄:Yb, Tm@NaYF₄:Nd纳米颗粒。通过透射电子显微镜（TEM）、X射线衍射（XRD）和X射线光电子能谱（XPS）等技术对纳米颗粒的结构和光学性能进行了详细分析。实验结果表明，这些纳米颗粒具有良好的晶体结构和光学性能，能够有效吸收NIR光并转化为UV/blue光，从而实现对角膜的光激活治疗。

HA–RF偶联物的合成则采用了EDC/咪唑化学方法，使核黄素（RF）能够通过HA的化学特性实现更高效的透上皮递送。HA具有天然的粘附性，能够与角膜表面的CD44和RHAMM受体结合，从而延长其在角膜中的停留时间。实验结果表明，HA–RF偶联物在角膜中的渗透能力比传统RF溶液提高了3.7倍，这一显著提升有助于实现更有效的胶原蛋白交联，从而增强角膜的机械强度。

在活体实验中，研究人员将HA–RF偶联物和UCLs应用于兔子角膜，并在NIR光照射下评估其交联效果。实验结果表明，HA–RF偶联物能够有效穿透角膜上皮层，并在NIR激活下产生足够的单线态氧（¹O₂），从而促进胶原蛋白交联。与传统方法相比，该方法在不进行上皮去除的情况下，仍能实现类似的角膜机械增强效果，并且在治疗后四周内未观察到任何不良反应，如炎症、角膜混浊或内皮损伤，显示出良好的生物相容性。

此外，研究还探讨了该方法在临床应用中的潜在优势。相比传统CXL，透上皮方法不仅减少了患者的不适感，还避免了与上皮去除相关的并发症，如角膜混浊和复发性角膜糜烂。这种方法可以缩短治疗时间，使患者能够更快地恢复正常生活。同时，该方法还适用于预防性CXL，特别是在SMILE和LASIK等屈光手术中，避免了上皮去除可能带来的操作复杂性。由于UCLs可以根据患者的角膜病变情况定制形状，因此能够实现对特定病变区域的精准治疗。

从安全性角度来看，该系统在NIR激活下产生的UV/blue光被限制在隐形眼镜区域内，减少了对周围组织的潜在伤害。同时，NIR光的使用也降低了对患者进行严格固定和光束控制的需求，从而提高了治疗的便利性和患者依从性。这些优势使得该方法在临床转化方面展现出广阔的应用前景。

在进一步的研究中，研究团队指出需要对长期生物力学强度和眼部安全性进行评估，尤其是在反复使用的情况下。由于兔子角膜的厚度（约390微米）小于人类角膜（通常超过500微米），因此兔子模型在评估内皮细胞对UV/NIR光的反应方面可能更为敏感。然而，即使在这一模型中，也未观察到明显的内皮损伤，这为该方法在人类中的应用提供了初步的安全性证据。未来的研究可能需要在更接近人类角膜厚度的模型（如猪或离体人角膜）中进一步验证该方法的临床适用性。

综上所述，这项研究为角膜交联治疗提供了一种创新的微创方案，结合了UCNPs的光转换特性、HA的透上皮递送能力以及NIR光的低损伤性。这一方法不仅提升了治疗的安全性和舒适度，还为临床实践带来了新的可能性，特别是在那些不适合传统上皮去除的患者群体中。研究结果表明，该系统在生物相容性、治疗效果和患者接受度方面均表现出显著优势，具有广阔的临床应用前景。