烯丙基壬酸作为代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的一种新型胆汁衍生生物标志物

《Frontiers in Endocrinology》：Allyl nonanoate as a novel bile-derived biomarker in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

胆汁代谢组学揭示非酒精性脂肪性肝炎相关肝纤维化（MASLD）中8种代谢物（如allyl nonanoate）随纤维化程度加重呈递增趋势，并通过激活GPR119调控GLP-1/GIP表达抑制纤维化。

　　研究揭示了代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者胆囊胆汁中与肝纤维化程度相关的代谢物变化，为寻找潜在的抗纤维化治疗靶点提供了新的视角。MASLD作为一种全球范围内日益普遍的慢性肝病，其发病机制尚未完全阐明，导致目前尚无有效的治疗药物。通过直接分析胆囊胆汁中的代谢物，研究人员发现了一些与肝纤维化程度密切相关的代谢物，其中一种名为联烯壬酸（allyl nonanoate）的代谢物表现出随纤维化程度递增的显著变化，这一发现具有重要的临床意义。

在方法上，研究团队从68名接受胆囊切除术的个体中收集了胆囊胆汁样本，其中包括19名健康对照者和49名MASLD患者，这些患者肝纤维化程度各不相同。通过对胆汁样本进行代谢组学分析，结合质谱技术，研究人员识别出了与纤维化相关的一系列代谢物。随后，通过体外实验、RNA测序、基因集富集分析（GSEA）以及全面的G蛋白偶联受体（GPCR）筛选实验，进一步验证了这些代谢物的功能性影响。

研究结果显示，根据肝纤维化严重程度，所有68名受试者被分为三组：健康对照组（n=19）、肝纤维化0–1期组（n=35）和肝纤维化2–3期组（n=14）。胆汁代谢物的分析表明，各组之间存在显著的代谢物聚集差异，其中八种代谢物的浓度随着肝纤维化程度的增加而逐步上升。在进一步的分析中，研究人员利用人类代谢组数据库（HMDB）确认了其中一种代谢物为联烯壬酸，其浓度在肝纤维化患者中显著高于健康对照组，并且在不同纤维化阶段呈现逐步增加的趋势。这表明联烯壬酸可能与肝纤维化的发生和进展密切相关。

为了深入探讨联烯壬酸的作用机制，研究人员对HT-29细胞进行了转录组分析。结果显示，联烯壬酸的处理显著抑制了与细胞周期相关的通路，包括G2/M检查点通路。这一发现提示联烯壬酸可能通过影响细胞周期进程，从而对肝纤维化产生一定的调控作用。此外，通过GPCR筛选实验，研究人员发现GPR119是联烯壬酸最敏感的受体之一，其激活效率高达21.8%。在GPR119过表达的HT-29细胞中，联烯壬酸处理显著增强了GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和GIP（葡萄糖依赖性胰岛素释放肽）的表达，这表明联烯壬酸可能通过GPR119这一受体发挥抗纤维化作用。

从临床特征来看，MASLD患者与健康对照组在多个指标上存在显著差异。例如，MASLD患者中轻度纤维化组（纤维化0–1期）表现出较高的体重指数（BMI）、血清ALT和AST水平，而纤维化2–3期组则更常见于患有2型糖尿病和高血压的患者，且其血清ALT、AST和甘油三酯水平显著升高。这些结果不仅反映了MASLD患者的代谢状态，还揭示了肝纤维化严重程度与多种代谢指标之间的关联。

进一步的多变量逻辑回归分析表明，联烯壬酸在所有模型中均被确认为肝纤维化的独立风险因素。这一结果支持了联烯壬酸作为肝纤维化相关生物标志物的潜力，尤其是在MASLD背景下。值得注意的是，尽管联烯壬酸可能部分反映饮食暴露，但其在纤维化患者胆汁中的浓度显著高于健康对照组，这提示其在疾病状态下可能经历了不同的吸收、代谢或排泄过程，或者与肝胆轴的某些机制相关。

在讨论部分，研究团队强调了联烯壬酸作为潜在生物标志物和治疗靶点的重要性。联烯壬酸不仅在胆汁中表现出与纤维化程度相关的浓度变化，还在多种实验系统中显示出抗纤维化潜力。例如，在肝星状细胞中，联烯壬酸能够下调与纤维化相关的基因表达；在肠道上皮细胞中，其处理可调节与细胞周期停滞相关的转录程序；而在GPCR筛选实验中，联烯壬酸激活了GPR119受体，进而促进GLP-1和GIP等促胰岛素分泌激素的表达。这些发现表明，联烯壬酸可能通过直接抑制纤维化相关通路和间接的激素信号机制，发挥抗纤维化作用。

然而，研究也指出了其局限性。首先，代谢物分析采用的是非靶向方法，未来可结合靶向分析以更精确地识别与纤维化相关的代谢物。其次，本研究主要关注了联烯壬酸对肠道上皮细胞的影响，但其在胆汁中可能还对肝脏内的其他细胞类型产生直接作用，因此需要进一步研究其对主要肝细胞群体的潜在影响。此外，联烯壬酸作为一种外源性代谢物，广泛存在于加工食品中，尤其是含有简单糖分的食品，如菠萝或热带水果风味的产品。尽管如此，本研究未对MASLD患者的具体饮食模式进行详细评估，这可能影响对联烯壬酸浓度变化的解释。最后，研究结果主要基于MASLD相关纤维化，未来还需在其他类型的肝纤维化患者中进行验证，以确保研究结论的普遍适用性。

总体而言，本研究通过直接分析MASLD患者的胆囊胆汁，揭示了与肝纤维化程度相关的代谢物变化。这一发现不仅为MASLD的早期诊断和分层提供了新的思路，还可能为抗纤维化治疗的靶点选择带来新的方向。然而，由于研究方法和技术的限制，仍需更多的实验和临床数据来进一步验证联烯壬酸在MASLD中的具体作用机制及其作为生物标志物的可靠性。未来的研究应包括饮食控制实验、在独立队列中的验证以及在动物模型中的机制探索，以全面评估联烯壬酸在肝纤维化中的潜在价值。