Nature子刊：定制设计受体来增强CAR-T细胞的作用

　　

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法彻底改变了癌症治疗。然而，尽管它们在治疗某些血液癌症方面取得了显著成效，却很难对实体瘤（如乳腺癌、肺癌和前列腺癌）产生影响。

关键问题在于肿瘤微环境（TME），这是一种由细胞和分子组成的混合物，能够抑制免疫反应。在大多数实体瘤中，抑制信号占主导地位，而指示T细胞发挥作用的有用信号则较弱或完全缺失。

由于经过改造的T细胞依赖这些环境信号来维持活性和功能，它们往往难以发挥作用。这促使科学家尝试在T细胞中构建额外受体，以便它们能够接收肿瘤特异性信号并做出反应。

不过，设计过程困难重重，因为定制信号蛋白的构建是一项复杂的工作。目前的大多数方法仍依赖于反复试验，这使得人们难以预判这些合成受体在对抗肿瘤时的最终表现。

近日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）和洛桑大学-洛桑大学医院（UNIL-CHUV）等机构的研究人员开发出一个计算平台，用于从头开始设计合成蛋白质受体。

这些受体被称为T-SenSER（肿瘤微环境感知开关受体），经过改造后可以检测肿瘤中的可溶性信号，并将其转化为共刺激信号或细胞因子样信号，从而增强T细胞活性。与传统的CAR-T细胞结合，这些合成受体在肺癌和多发性骨髓瘤模型中增强了抗肿瘤作用。

这项研究成果于10月28日发表在《Nature Biomedical Engineering》杂志上。

正如乐高积木一样，这个计算平台通过设计和组合不同的蛋白质结构域来组装人工受体。每个受体包含三个部分：与肿瘤相关信号结合的外部结构域、将该信号传递到细胞膜的中间区域，以及激活T细胞功能的内部结构域。

共同通讯作者、洛桑联邦理工学院的Patrick Barth表示：“这种方法与现有的蛋白质设计方法的不同之处在于，它不再将蛋白质视为刚性结构，而是以动态机器来建模，这使得研究人员首次得以观察信号如何通过这些合成受体来控制细胞行为。”

研究人员利用该平台创建了两类T-SenSER：一类对VEGF做出反应，这种蛋白质能促进血管生长，在肿瘤中常见；另一类对CSF1做出反应，这种蛋白质对肿瘤中免疫细胞的行为产生负面影响。

他们设计了18个版本，并根据计算机模拟和实验室测试选出了性能最佳的版本。

测试结果显示，与单独的CAR-T细胞相比，带有CAR和T-SenSER的T细胞对肿瘤的反应更强烈，并表现出配体特异性活性，忠实反映了设计方法所编码的信号程序。

VEGF感知版本（称为VMR）仅在VEGF存在时激活T细胞，而CSF1感知版本（称为CMR）即使在CSF1缺失时也会略微增强，但在配体存在的情况下会显著增强其作用。

在肺癌和骨髓瘤小鼠模型中，携带这些合成受体的T细胞表现出更好的肿瘤控制能力，且小鼠具有更长的生存期。

重要的是，研究人员发现，这种设计方法让他们能够精细调节受体的行为，使其成为“常开型”、“配体依赖型”或介于两者之间。

“这项研究首次展示了具有可编程信号功能的多结构域受体的计算设计，并为加速开发具有定制化传感和响应能力的合成生物传感器铺平了道路，”Barth谈道。