中性粒细胞/淋巴细胞比值在弥漫大B细胞淋巴瘤中的预后意义：一项系统评价和荟萃分析以及剂量-反应证据

《Leukemia & Lymphoma》：Prognostic relevance of the neutrophil/lymphocyte ratio in diffuse large B-cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis and dose–response evidence

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）预后异质性显著，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）作为炎症标志物可能提供补充风险分层信息。本研究系统综述并元分析纳入20项研究（5770例）、14项研究（3612例）评估NLR与OS（HR 1.47，95%CI 1.20-1.80）及PFS（HR 1.51，95%CI 1.01-2.27）的关系，发现NLR≥4阈值显著关联OS（HR 1.61）和PFS（HR 1.81）。区域异质性明显：欧洲队列OS风险升高2.01倍，拉丁美洲HR 1.63，亚洲队列未达显著水平。IPD剂量反应分析显示NLR 2.0-5.9区间HR 1.39。结论强调NLR作为低成本、快速可得的预后补充指标的临床潜力，但需前瞻性地区验证及标准化阈值。

　　弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型之一，其临床表现和预后差异显著。随着医学研究的深入，科学家们发现，除了传统的临床评分系统，如国际预后指数（IPI）和国家综合癌症网络预后指数（NCCN-IPI），一些基于炎症标志物的指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），可能为DLBCL的预后评估提供额外的信息。NLR作为一种简单的实验室指标，可以通过常规的全血细胞计数快速获得，具有成本低廉、普及性高的特点，因此在临床实践中具有重要价值。本研究通过系统综述和荟萃分析，评估了NLR在DLBCL患者中的预后意义，尤其是在整体生存率（OS）和无进展生存率（PFS）方面的表现，并探讨了其在不同地区和不同截断值下的影响。

### NLR在DLBCL预后中的作用

研究结果显示，较高的NLR值与较差的预后密切相关。在整体生存率方面，NLR的升高与更高的死亡风险相关，其风险比（HR）为1.47（95%置信区间为1.20–1.80），表明NLR可能是一个有效的预后标志物。在无进展生存率方面，较高的NLR同样与较差的预后相关，HR为1.51（95%置信区间为1.01–2.27），尽管异质性较低。值得注意的是，当使用NLR≥4作为截断值时，风险比分别为1.61（95% CI 1.39–1.87）和1.81（95% CI 1.33–2.46），进一步支持了这一截断值在预后评估中的重要性。相比之下，使用较低的截断值（<4）并未显示出一致的预后效果，说明选择一个合理的截断值对于准确评估NLR的预后价值至关重要。

### 地区差异与NLR预后价值

研究还发现，NLR与预后之间的关系在不同地区存在显著差异。欧洲的研究显示，NLR≥4与较差的OS和PFS之间存在较强的相关性，HR分别为2.01（95% CI 1.5–2.5）和4.32（95% CI 1.1–16），表明NLR在欧洲DLBCL患者中的预后意义更为显著。拉丁美洲的研究则显示出中等强度的相关性，HR为1.63（95% CI 1.2–2.1）和1.31（95% CI 0.99–1.74），尽管具体数据因研究而异。相比之下，亚洲的研究并未显示出NLR与OS之间的显著关联，HR为1.13（95% CI 0.8–1.5），这可能与亚洲人群中NLR的截断值设定较低有关，因为许多研究采用的阈值低于4，而本研究中NLR≥4的设定显示出更强的预后价值。

此外，研究还发现，NLR与PFS之间的关系在不同地区也存在差异。欧洲的研究显示，NLR≥4与较差的PFS之间存在显著的关联，而亚洲的研究则未发现明显的预后差异。这一现象可能反映了不同地区在疾病流行病学、临床实践和治疗策略上的多样性。例如，欧洲的医疗体系较为完善，患者可能更容易接受更复杂的治疗方案，而亚洲和拉丁美洲的某些地区可能因资源限制而采用更为简单的治疗方式，从而影响NLR的预后价值。

### NLR的非线性剂量反应关系

在个体参与者数据（IPD）分析中，研究者发现NLR与OS之间存在非线性剂量反应关系。在1,137名患者中，基线NLR值在2.0至5.9之间时，风险增加了39%（HR为1.39；95% CI为1.21–1.61）。这一结果表明，NLR的升高并不总是线性地影响预后，而是在某个阈值之后才显著增加风险。这种非线性关系可能与炎症反应的复杂性有关，即NLR的升高可能反映了体内炎症水平的逐步上升，而不仅仅是简单的二元分类。

### 公布偏倚与研究局限性

尽管NLR在DLBCL预后评估中显示出一定的价值，但研究也指出了一些局限性。首先，不同研究中NLR的截断值存在显著差异，这可能是导致结果异质性的主要原因之一。其次，由于大多数研究为回顾性队列研究，缺乏适当的对照组，因此研究结果可能受到选择偏倚和测量偏倚的影响。此外，随访时间的不一致也可能影响风险比的估计，从而限制了对DLBCL患者整体预后的全面理解。最后，研究发现存在一定的公布偏倚，这可能会影响对NLR真实预后价值的评估。因此，未来的临床应用需要进一步的前瞻性验证，以确保NLR的预后价值在不同地区和不同人群中的一致性。

### NLR的临床应用价值

NLR作为一种简单、快速且经济的指标，具有重要的临床应用潜力。特别是在资源有限的地区，如拉丁美洲，NLR可以作为补充预后评估工具，帮助医生更准确地进行风险分层，从而制定更个性化的治疗方案。此外，NLR还可以用于指导治疗决策，例如在早期阶段识别高风险患者，以便采取更积极的治疗措施，或者在治疗过程中进行更频繁的随访和评估。尽管NLR不能完全替代IPI等传统评分系统，但它可以与这些系统结合使用，提供更全面的预后信息。

### 未来研究方向

为了更好地将NLR应用于临床实践，未来的研究需要在以下几个方面进行深入探索。首先，应进行前瞻性、地区特定的验证研究，以确定NLR的最佳截断值。其次，需要标准化NLR的测量方法和调整变量，以减少不同研究之间的异质性。此外，应进一步探讨NLR与其他生物标志物之间的相互作用，以揭示其在DLBCL预后评估中的潜在机制。最后，研究还应关注NLR在不同治疗方案下的表现，例如在使用新型药物如波拉妥珠单抗维托辛（Polatuzumab vedotin）的患者中，NLR是否仍然具有预后价值。

### 结论

综上所述，NLR在DLBCL患者的预后评估中具有一定的价值，尤其是在整体生存率和无进展生存率方面。然而，由于地区差异和截断值设定的不同，NLR的预后意义在不同人群中可能有所不同。因此，未来的研究需要进一步探索NLR的标准化测量和应用，特别是在资源有限的地区，以确保其在临床实践中的广泛适用性。此外，NLR的非线性剂量反应关系提示，将其作为连续变量进行分析可能比简单的二元分类更为准确。通过进一步的研究和验证，NLR有望成为DLBCL预后评估的重要工具，为患者提供更精准的个体化治疗方案。