综述：优化他拉索夫司普治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤患者的毛细血管渗漏综合征预防与管理

本综述重点探讨了CD123靶向药物他拉索夫司普（tagraxofusp）在治疗母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）时，其关键不良反应——毛细血管渗漏综合征（CLS）的预防与管理策略。文章基于注册临床试验和真实世界数据，强调了通过严格的患者筛选（如基线白蛋白≥3.2 g/dL）、严密监测（如体重、白蛋白、水肿）以及早期干预（如暂停给药、补充白蛋白、使用利尿剂和糖皮质激素），可使CLS通常在首个周期内得到有效控制，且多为轻度，非累积性，从而保障治疗安全性与疗效。

　　

Abstract

母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤（BPDCN）是一种侵袭性、罕见的血液恶性肿瘤，其特征是细胞表达CD123和其他标志物。他拉索夫司普（tagraxofusp）是首个获批用于BPDCN的CD123靶向治疗药物。其美国处方信息中包含关于毛细血管渗漏综合征（CLS）的黑框警告。CLS症状包括低白蛋白血症、体重增加、水肿，严重时可出现低血压和血流动力学不稳定。在他拉索夫司普的注册试验中，接受12 μg/kg/天剂量的患者有21%出现了CLS。大多数事件为2级；更高级别的CLS事件包括2%的3级、2%的4级以及两例死亡。在他拉索夫司普治疗期间，严格监测以早期识别CLS症状并进行针对性干预对于管理CLS至关重要；通过这种方法，CLS通常较轻微，且主要发生在第1周期，不会复发。本文讨论了真实世界实践中成功识别和优化管理CLS的患者选择与优化、监测和早期干预策略。

Introduction

BPDCN是一种侵袭性、罕见的血液恶性肿瘤，以CD123表达为特征，可累及皮肤、骨髓、血液以及内脏和中枢神经系统。成功的诱导治疗后进行造血干细胞移植（HSCT）是成人BPDCN患者唯一可能治愈的途径；然而，由于年龄、合并症和虚弱等因素，许多患者无法接受诱导治疗后进行HSCT。他拉索夫司普是首个获批用于BPDCN的CD123靶向疗法。其注册试验的长期分析显示，在初治患者中，总体缓解率为75%，其中完全缓解（CR）加临床完全缓解（CRc）率为57%，中位缓解持续时间（DoR）为24.9个月。达到CR/CRc的患者中有51%成功桥接至HSCT，中位总生存期（OS）为38.4个月。真实世界研究也证实了这些临床试验结果。

他拉索夫司普具有明确且可控的安全性特征，无累积的血液学或非血液学长期毒性。最严重的治疗相关不良事件（AE）是CLS，这可能导致显著的发病率，若不加以控制，可能引发器官衰竭和死亡。因此，他拉索夫司普的美国处方信息（USPI）中包含CLS的黑框警告。

Tagraxofusp administration

根据USPI和欧盟产品特性概要（SmPC）的建议，他拉索夫司普应通过静脉输注给药，剂量为12 μg/kg，每天一次，每次输注15分钟，在21天周期的第1至5天给药；给药期可因剂量延迟而延长至周期第10天。建议首个周期的他拉索夫司普治疗在住院环境下进行，并在最后一次输注后至少观察24小时，特别是监测CLS的体征和症状。后续周期可在合适的门诊环境下进行，治疗应持续直至疾病进展、过渡至HSCT或出现不可接受的毒性。

Best practice for CLS management during tagraxofusp treatment

他拉索夫司普相关的CLS临床表现包括水肿、血流动力学不稳定（如低血压）、低白蛋白血症和/或体重增加。适当的患者选择和实施下述缓解策略是降低CLS风险和优化患者结局的关键。

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  Patient selection and preparation
  为降低发生CLS的风险，建议在给药前评估患者的体能状态、实验室数值（包括基线白蛋白）、营养状况和合并症。建议使用适当的量表评估合并症负担和体能状态，并在开始治疗前优化合并症的管理。应通过基线心电图和超声心动图评估心脏功能，确保左心室射血分数等于或高于机构正常值下限，并评估是否存在可能影响患者容量负荷耐受性的瓣膜功能障碍。在周期1第1次给药前，血清白蛋白必须≥3.2 g/dL。营养优化可包括高蛋白饮食，这可能有助于改善基线白蛋白水平。
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  Monitoring and dosing management
  在每天给药前，多学科团队应在审查实验室结果并进行体格检查后，获得主治医师的批准。早期识别CLS的体征/症状至关重要，包括低白蛋白血症（白蛋白<3.5 g/dL或较第1天白蛋白下降>0.5 g/dL）、外周水肿、体重增加（较前一日给药前体重>1.5 kg）以及血流动力学不稳定（如低血压，收缩压≤80 mm Hg）。除实验室评估外，监测还应包括每日生命体征、彻底的心肺和体格检查（包括准确且一致测量的体重）以及外周水肿评估。在某些情况下，建议患者在服用他拉索夫司普的日子里暂停服用抗高血压药物。如果怀疑CLS，通常给予白蛋白25 g静脉输注，每天至少1-2次。具体的白蛋白补充剂量和频率可能因机构实践而异。
  如果白蛋白<3.5 g/dL或较周期开始时白蛋白水平降低≥0.5 g/dL，应暂停他拉索夫司普给药并输注白蛋白。对于体重较前一日体重增加>1.5 kg的患者，也应暂停他拉索夫司普并输注白蛋白。应严格管理液体平衡，评估出入量，鉴于液体平衡的潜在变化，应谨慎使用静脉输液。由于临床决策基于患者体重，因此使用相同的方法和秤一致地测量体重对于避免虚假变化非常重要。利尿剂的选择和剂量可能因机构偏好和患者特征而异。作者建议根据需要临床情况静脉注射呋塞米20-80 mg，最多每6小时一次。
  如果暂停给药，当CLS的体征/症状在10天内完全缓解，且不需要液体和/或血管加压药来治疗血流动力学不稳定时，可以重新开始他拉索夫司普治疗。如果导致剂量中断的CLS体征/症状在10天给药窗口期内没有缓解，若患者符合重新开始的临床和实验室标准，可以在下一个周期开始时恢复他拉索夫司普治疗。在注册研究中，如果白蛋白降至<3.0 g/dL或较周期开始时水平下降超过1.0 g/dL，则在该周期的剩余时间内暂停他拉索夫司普给药。在注册研究中，尽管剂量中断很常见（69%），但与不良事件相关的停药并不常见（7%），这支持了在后续周期中重新给药的安全性。
  还应考虑使用糖皮质激素（例如，甲基泼尼松龙1 mg/kg每天一至两次或地塞米松），特别是在出现水肿、液体负荷过重和低血压的情况下，与其他支持性护理措施联合使用，直至体征/症状消退。虽然作者之间使用糖皮质激素的时机各不相同，但对于出现上述CLS体征和症状的患者，应有较低的阈值加用糖皮质激素。
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  High-grade CLS
  高级别（3级或以上）CLS事件虽然不常见，但代表了他拉索夫司普治疗的一种危急且可能危及生命的并发症。如上所述，识别CLS的早期体征和症状并提供适当的支持性护理和剂量中断至关重要，以避免与渗漏后期相关的表现，后者可能包括多器官衰竭和休克。当发生高级别CLS事件时，患者可能需要立即转入重症监护室（ICU）进行加强监测和积极的血流动力学及呼吸支持。尽管高级别CLS不常见，但预先与ICU团队进行协调，包括有关CLS管理的教育，有助于在需要时简化重症监护干预。此外，如果患者转入ICU，肿瘤护理团队应继续参与CLS特异性干预，特别是当ICU团队对他拉索夫司普治疗经验有限时。
  除白蛋白、利尿剂和糖皮质激素外，患者可能需要血管加压药进行血流动力学支持。对于因液体失衡无法耐受积极液体复苏的患者，可能首选外周作用的低剂量血管加压药。如果使用液体复苏或血管加压药来支持患者的血压，即使症状在10天给药窗口期内缓解，在该周期的剩余时间内也不应再给予他拉索夫司普。对于这些患者，与ICU团队以及心脏科、肺科和肾脏科的多学科协作对于优化患者结局至关重要。
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  Future CLS care strategies
  他拉索夫司普的USPI/SmPC建议在第一个周期首次给药前确保血清白蛋白≥3.2 g/dL。在注册研究中，不允许使用白蛋白输注来使患者符合入组资格。一些作者在达到USPI/SmPC中规定的使用阈值之前，已使用预防性白蛋白和/或利尿剂。然而，这些干预措施尚未经过前瞻性研究，其对发生CLS患者的发生率、持续时间、安全性和结局的影响尚不明确。目前正在临床试验环境中研究通过治疗前白蛋白优化使患者达到3.2 g/dL白蛋白阈值的方法，以及在后继周期中减少输注后4小时观察时间。未来的研究可能会发现用于CLS预测和监测的额外生物标志物，这可以改善风险分层并提高临床评估的特异性。
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  Transition to outpatient tagraxofusp treatment
  在周期1治疗结束后，患者临床情况稳定，可在最后一次他拉索夫司普给药后24小时出院。作者建议出院后3-7天内进行门诊随访和实验室检查。随访频率可能因临床情况、支持性护理和输血需求以及出院与开始周期2的时间关系而异。
  如果在第一个他拉索夫司普周期发生3级或4级CLS，建议第二个周期在住院环境下进行。否则，周期2及以后可在有治疗血液恶性肿瘤经验的中心的门诊环境下管理。在这些情况下，USPI建议患者在输注后观察4小时。一些中心已将对于合适的、无不良事件体征/症状的患者，特别是那些之前没有输注相关反应的患者，观察时间缩短至1至2小时。在给药期间，每日实验室评估应包括白蛋白、血清肌酐和肝功能检查。对于已达到缓解的患者，可以考虑减少血常规（CBC）监测频率。根据作者的临床经验，其他监测检查的频率可根据个体临床情况减少。作者建议在周期2和3每1-2周看诊一次。在后续周期中，作者建议看诊间隔可由护理团队酌情延长。在注册临床试验中，血液学和非血液学不良事件是非累积性的，并且在周期2后未观察到CLS。
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  Multidisciplinary care and education
  为了管理治疗、监测和支持性护理，接受他拉索夫司普治疗的患者应由多学科团队照护，包括首席血液学家/肿瘤学家、高级实践提供者、药师、护士、物理治疗师、营养师和社会工作者。皮肤科、干细胞移植科以及有时肺科、心脏科和肾脏科的临床医生也可能参与其中。参与的临床医生和工作人员应接受CLS监测和管理指南的培训，以便早期识别和干预，并提供适当的支持性护理。此外，应教导患者和护理人员（家庭成员或其他日常帮助者）如何识别CLS的早期体征/症状，以及何时/联系谁以获得及时护理。

Future CLS research

需要进行研究以了解是否存在潜在的疾病标志物或患者特征可能成为他拉索夫司普诱导CLS的风险因素或预测因子。有趣的是，在一项1b/2期研究中，接受他拉索夫司普/阿扎胞苷/维奈克拉治疗的患者CLS发生率低于接受他拉索夫司普/阿扎胞苷治疗的患者。一种可能的解释是维奈克拉可能抑制了细胞因子的产生。另一种解释是，由于患者在第4天开始他拉索夫司普之前接受了3天的阿扎胞苷/维奈克拉治疗，较低的CLS发生率可能反映了肿瘤负荷减少对CLS发生率和严重程度的影响。

有报道称，与健康研究参与者相比，特发性系统性CLS患者样本中几种细胞因子（包括CXCL10、CCL2、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和TNFα）水平升高。这一证据为未来的研究提供了假设生成的想法：治疗前细胞因子或炎症标志物（如C反应蛋白或其他潜在生物标志物）的分析是否能指示CLS高风险患者；治疗期间细胞因子或炎症标志物（或其他潜在生物标志物）的测量是否能指示将发生CLS的亚临床患者，从而需要早期干预或预防？这类细胞因子谱分析也可能导致新的靶向支持性护理方法的开发。

Conclusions

工作人员培训、患者选择、营养和合并症优化、患者和护理人员教育、监测和早期干预是成功识别和管理CLS的关键，以降低他拉索夫司普治疗期间严重后遗症的风险。CLS在他拉索夫司普治疗期间并非不可避免，但当其发生时，通常在第1和第2周期，是可识别的，并且是非累积性的。对于任何CLS事件，及时的剂量中断和早期干预对于在CLS恶化前进行管理至关重要。在发生3级或更高级别CLS事件时，及时转入重症监护室进行加强监测以及血流动力学和呼吸支持至关重要。尚存的、需要进一步前瞻性研究的临床问题包括：使患者符合治疗资格的白蛋白优化、预防性白蛋白和利尿剂的作用以及减少输注后监测。此外，未来关于CLS炎症环境（如细胞因子/趋化因子）以及CLS的预测性患者和疾病特征的研究可能会带来CLS预防和管理方面的进展。