GnRH驱动的FSH合成和分泌通过circ-ptpn4 ceRNA对let-7b-5p miRNA的结合来调节，这种结合会抑制ELK1的表达

《Theriogenology》：GnRH-driven FSH synthesis and secretion are modulated through circ-ptpn4 ceRNA sequestration of let-7b-5p miRNA, which negatively controls ELK1 expression

本研究揭示GnRH通过上调circ-ptpn4，竞争性内源RNA机制抑制let-7b-5p，从而激活ELK1转录因子，促进FSH合成。

　　在动物的生长与发育过程中，生殖系统受到中枢神经系统高度保守的自我反馈机制的调控，这种机制被称为下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴。下丘脑释放的促性腺激素释放激素（GnRH）在这一过程中扮演了关键角色，它不仅调节垂体分泌促卵泡激素（FSH）和促黄体生成素（LH），还通过这些激素协调生长和生殖功能。GnRH的分泌具有脉冲特性，能够通过下丘脑垂体门脉系统进入垂体，进而激活一系列神经内分泌反应，促进性腺功能的维持和调节。

在生殖系统中，FSH由位于垂体前叶的促性腺激素细胞合成并分泌，它作为α/β异二聚体的形式存在。FSH在女性中促进卵泡发育和雌激素的生成，在男性中则支持精子的生成。通过GnRH的作用，垂体前叶能够释放FSH和LH的脉冲，这些激素进一步影响性腺的激素分泌和功能。尽管GnRH及其类似物已被广泛应用于辅助生殖技术中，但其调控FSH合成的具体分子机制仍然存在许多未知之处。

研究中发现，GnRH能够促进ELK1的合成，而ELK1是ETS家族三元复合因子（TCF）亚家族的重要成员。ELK1通过其保守的ETS DNA结合域参与多种细胞过程的调控，包括细胞增殖、分化、凋亡和迁移。此外，ELK1在生殖生理中也发挥着关键作用，例如通过ERK1/2依赖的磷酸化机制介导GnRH信号，从而激活Egr1启动子，驱动LH的合成。在病理条件下，ELK1的异常表达与多种生殖系统癌症相关，如子宫内膜癌和宫颈癌，其中其过表达可能促进肿瘤的发展。ELK1还参与其他器官的生物学过程，作为转录因子调控靶基因的表达。

除了miRNA，环状RNA（circRNA）也逐渐被发现为重要的转录后调控因子，它们通过作为竞争性内源RNA（ceRNA）来竞争miRNA的结合位点，从而影响靶基因的表达。这种ceRNA网络依赖于共享的miRNA反应元件，参与多种生物过程，包括发育、疾病发生和细胞信号传导。然而，目前尚不清楚GnRH是否利用circRNA介导的ceRNA机制来调控FSH的合成。

本研究发现，GnRH处理能够显著增加ELK1的表达，同时促进FSH和LH的合成与分泌。进一步的研究揭示了GnRH调控FSH合成的上游机制，即通过诱导circ-ptpn4的表达，circ-ptpn4能够作为miRNA let-7b-5p的分子海绵，从而减轻该miRNA对靶基因的抑制作用。这种miRNA的结合位点被circ-ptpn4占据后，ELK1的表达得以增强，最终驱动FSH的产生。这一发现为理解GnRH介导的FSH调控提供了新的视角，并揭示了circRNA在神经内分泌调控中的潜在作用。

在实验方法上，研究采用了多种技术手段，包括实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和酶联免疫吸附测定（ELISA），以检测GnRH处理后FSH和LH的表达水平。研究对象为SPF级雄性BALB/c小鼠，这些小鼠在8周龄时已达到性成熟并具有繁殖能力。所有实验均遵循伦理规范，得到了吉林大学实验动物伦理委员会的批准，并确保实验动物的福利。

研究的发现表明，circ-ptpn4作为一种新型的ceRNA，能够通过与let-7b-5p的相互作用，影响ELK1的表达水平，进而调控FSH的合成与分泌。这一机制不仅加深了我们对GnRH作用的分子基础的理解，还为未来的生殖调控研究提供了新的方向。通过揭示这一复杂的调控网络，研究为开发新的生殖调控策略提供了理论依据。

此外，研究还探讨了FSH在哺乳动物生殖生理中的重要作用。FSH不仅在生殖系统中发挥核心功能，还在其他生理过程中具有显著影响，例如骨代谢、阿尔茨海默病、胰岛素分泌、肝脂代谢和心血管疾病等。尽管FSH的这些非生殖功能已逐渐被关注，但其在生殖系统中的关键作用仍然不容忽视。FSH的异常表达可能与多种生殖障碍相关，因此深入研究其调控机制对于理解生殖生理和疾病具有重要意义。

在研究的结论部分，强调了本研究的主要目标是阐明GnRH驱动FSH合成的转录后调控机制。研究结果表明，GnRH通过上调circ-ptpn4的表达，使其成为let-7b-5p的分子海绵，从而释放对ELK1的抑制作用。最终，ELK1的表达增强成为FSH合成的关键效应因子。这一发现不仅揭示了GnRH调控FSH的新途径，还展示了circRNA在神经内分泌调控中的重要作用。

本研究的作者团队由多位研究人员组成，他们在研究的不同阶段贡献了各自的专业知识和技能。Bao Yuan负责论文的撰写和审阅，以及资金获取；Fei Gao和Cheng-Zhen Chen提供了监督和概念化方面的支持；Bing-Bing Wang负责实验方法的设计；Jia-Bao Zhang参与了论文的撰写、资金获取和概念化；Hao Jiang负责论文的审阅和项目管理；Zhe Zhang负责监督和软件开发；Ling-Ling Qiu进行了形式分析；Yi Zheng参与了软件开发；Hai-Xiang Guo负责论文的审阅；Yu-Xin Zhang则负责原始论文的撰写、可视化和实验设计。所有作者均确认无利益冲突，并对论文的提交和发表表示同意。

本研究的数据支持来自研究团队，这些数据在合理请求的情况下可以从通讯作者Bao Yuan处获取。研究得到了中国国家自然科学基金的支持，编号分别为32172729和32372882。研究的成果不仅有助于理解GnRH在生殖系统中的作用机制，还可能为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。通过揭示这一复杂的调控网络，研究为未来在生殖调控领域的探索奠定了坚实的基础。