《Journal of Molecular Structure》：Wang-OSO
3H catalyzed sonochemical synthesis of 3-indolylbenzoxazin-2-one derivatives as potential inhibitors of PDE4B
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3-吲哚基苯氧嗪-2-酮衍生物经超声波催化合成后显示PDE4B抑制活性，其中化合物3d IC50值最低且对PDE4D选择性达7倍，结构分析表明对位取代芳基增强活性。
Sowmy Adapa|Bhuvan Tej Mandava|Amit Kumar Taneja|Alugubelli Gopi Reddy|Vinu Bandaru|Md. Shabana Sultana|Daliparthi Eswara Prasada Rao|Mandava Venkata Basaveswara Rao|Naresh Panigrahi|Ravikumar Kapavarapu|Manojit Pal
印度安得拉邦维沙卡帕特南Rushikonda市GITAM大学（已被认定为大学）药学院，邮编530 045
摘要
本文评估了一系列3-吲哚基苯并噁嗪-2-酮衍生物作为PDE4B的新抑制剂的效果。其声化学合成采用了Wang-OSO3H作为高效催化剂。反应通过1,4-苯并噁嗪酮与吲哚之间的C-C键形成反应进行，以区域选择性方式获得了满意的产率。计算机模拟（in silico）对接研究表明，这些化合物与PDE4B具有良好的相互作用，并且对PDE4B的选择性高于PDE4D。大多数化合物不仅与rolipram相同的区域发生作用，还与PDE4B的GLN443位点形成了氢键。其中3a-d化合物的结合亲和力最强，顺序为3d > 3b > 3c > 3a。计算机模拟结果与体外实验结果一致，表明这些化合物对PDE4B具有显著的抑制作用，IC50范围约为0.8-5.1 μM，其中3d化合物表现最佳。与rolipram不同，3d化合物对PDE4B的选择性高达7倍。结构活性关系（SAR）分析表明，当吲哚氮上连接一个p-取代的芳基（即C6H4X-p）时，能够获得良好的PDE4B抑制活性。综合计算机模拟和体外实验结果以及ADME预测，3d化合物被认为是最有前景的候选分子。
引言
苯并噁嗪-2-酮结构是多种生物活性化合物[[1], [2], [3], [4]]和天然产物[[5], [6], [7]]的重要组成部分。另一方面，吲哚作为一种多功能药理活性基团，广泛存在于具有抗炎、抗癌、抗病毒、抗菌、抗惊厥、抗疟疾和抗结核等多种药理性质的化合物中[8]。因此，将这两种结构特征结合到一个分子实体中，有望获得具有潜在药理价值的化合物。不出所料，3-吲哚基苯并噁嗪-2-酮衍生物（即3-吲哚-3-基-2H-1,4-苯并噁嗪-2-酮）显示出抗菌[9]、抗微生物[10]和抗氧化[11]活性。例如，其中一种名为cephalandole A（A，图1）的衍生物属于天然生物碱类，最初从台湾兰花Cephalanceopsis gracilis中分离得到[6,7]。虽然其最初报道的结构有误，但后来在2008年被修正为A（图1）[5]。尽管已经研究了3-吲哚基苯并噁嗪-2-酮衍生物的各种生物活性，但其抗炎特性尚未得到充分探索。然而，文献中已知含有苯并噁嗪-2-酮[12]或吲哚[8]结构的化合物具有抗炎活性。在本研究中，我们发现了结构相关的2-(1H-吲哚-3-基)-喹唑啉衍生物（B，图1）具有抗炎特性，并且发现它们是PDE4B（磷酸二酯酶4B）的有效抑制剂[13]。因此，我们决定基于3-吲哚基苯并噁嗪-2-酮结构（C，图1）来寻找新的PDE4抑制剂。PDE4是一类能够水解环腺苷酸（cAMP）的酶，参与炎症反应、神经元激活和细胞增殖过程。目前已知有四种PDE4亚型（PDE4A-D），它们由不同基因编码，在不同组织和细胞中分布[14]。其中，PDE4B主要分布在髓系细胞[15]中，与炎症疾病和感染反应有关[16]。抑制PDE4B可以通过提高cAMP水平来减少TNF-α的产生[17,18]。其他亚型中，PDE4C存在于神经组织中但不在血细胞中[15]，而PDE4D在大脑中高表达[14,15]。研究表明，抑制PDE4D通常会引发呕吐反应[19]，因此非选择性PDE4抑制剂可能会引起恶心和呕吐等副作用[20]。尽管非选择性PDE4抑制剂（如roflumilast、apremilast和crisaborole）改善了炎症性呼吸道或皮肤疾病的管理，但它们仍存在恶心、呕吐等副作用[20]。值得注意的是，另一项研究指出PDE4D别构调节剂（最大抑制率为80–90%）能够增强认知功能并提高安全性[21]。因此，假设部分抑制PDE4D（最大抑制率约为60–80%）的抑制剂可能有助于治疗炎症性疾病而不引起呕吐等副作用。基于此目标，我们之前报道了针对PDE4B具有较高选择性的抑制剂[[22], [23], [24]]。在本研究的后续工作中，我们描述了基于C结构的化合物库的声化学合成及其PDE4抑制潜力。
结果与讨论
由于3-吲哚基苯并噁嗪-2-酮衍生物的生物活性及其在有机合成中的重要价值，已有多种合成方法被报道。多步骤合成方法包括首先用酰基化反应处理吲哚，然后通过SeO2氧化得到相应的2-氧代乙酸，再将该酸与2-氨基酚在超声[10]、微波[11]或密闭管中[25]条件下反应。还有其他多种多步骤合成方法
结论
本文评估了一系列3-吲哚基苯并噁嗪-2-酮衍生物的PDE4B抑制潜力。首次采用Wang-OSO3H作为催化剂，通过1,4-苯并噁嗪酮与吲哚之间的C-C键形成反应成功合成了这些化合物，产率良好。当吲哚含有某些基团时，反应无法进行
CRediT作者贡献声明
Sowmy Adapa: Bhuvan Tej Mandava: Amit Kumar Taneja: Alugubelli Gopi Reddy: Vinu Bandaru: Md. Shabana Sultana: Daliparthi Eswara Prasada Rao: Mandava Venkata Basaveswara Rao: Naresh Panigrahi: Ravikumar Kapavarapu: Manojit Pal: 负责撰写、审稿与编辑、初稿撰写、项目监督及概念构思。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
作者感谢印度海得拉巴Reddy生命科学研究所的管理层提供的持续支持和鼓励。
