MOGAT2通过ACSM1介导的脂质代谢重编程抑制结直肠癌的进展

《Functional & Integrative Genomics》：MOGAT2 suppresses colorectal cancer progression through ACSM1-mediated lipid metabolic reprogramming

MOGAT2通过调控脂代谢抑制结直肠癌进展，其过表达促进凋亡并抑制EMT和侵袭，敲低则增强恶性表型。ACSM1是关键下游介质，调节游离脂肪酸和胆固醇代谢相关酶（GPAT2、GPAT3、GAAT）。动物模型验证MOGAT2可逆转肿瘤代谢紊乱。

　　

摘要

目的：结直肠癌的发生和发展与代谢紊乱密切相关。MOGAT2在结直肠癌（CRC）进展中的作用及其潜在的代谢机制尚不清楚。本研究旨在探讨MOGAT2如何通过调节脂质代谢来影响肿瘤发生。方法：使用qRT-PCR和Western blot检测四种CRC细胞系中的MOGAT2表达。在HCT116/SW620细胞中，通过siRNA介导的敲低或慢病毒介导的过表达，研究了MOGAT2调节的功能后果。实验测量了细胞增殖、菌落形成、凋亡、侵袭和上皮-间质转化（EMT）情况。分析了关键的脂质代谢物和代谢酶。使用CRC异种移植小鼠模型进行体内验证。RNA测序和拯救实验确定ACSM1是一个关键的下游介质。结果：MOGAT2敲低增强了细胞增殖、菌落形成和侵袭能力，同时抑制了凋亡。而其过表达显著抑制了恶性表型，诱导了凋亡并抑制了EMT。机制上，MOGAT2通过减少游离脂肪酸（FFA）的积累和调节胆固醇转运来调节脂质代谢，同时下调了脂质合成酶（GPAT2、GPAT3和GAAT）的表达。在体内实验中，MOGAT2过表达抑制了肿瘤生长，改善了组织病理学情况，并恢复了脂质平衡。重要的是，ACSM1被确定为关键的下游效应因子。沉默ACSM1消除了MOGAT2过表达的肿瘤抑制作用，重新引发了侵袭性生长、凋亡抑制和代谢紊乱。结论：MOGAT2通过抑制增殖、促进凋亡以及通过ACSM1介导的代谢重编程来抑制侵袭/EMT，在CRC中发挥肿瘤抑制作用，这突显了其作为治疗靶点的潜力。