射血分数降低型心力衰竭患者最大耐受药物剂量与死亡率的关系：一项真实世界回顾性队列研究

《BMC Cardiovascular Disorders》：Maximum tolerated medication dose and other predictors of mortality in heart failure with reduced ejection fraction: retrospective cohort study

本研究针对HFrEF（射血分数降低型心力衰竭）患者药物治疗剂量优化这一临床难题，通过回顾性分析489例门诊患者数据，发现将ACEi/ARB（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂）和β-受体阻滞剂剂量从50%靶剂量提升至100%最大耐受剂量（MTD）可显著降低全因死亡率（调整后HR分别为0.74和0.79）。研究证实了在真实世界人群中最大化耐受剂量的预后价值，为临床剂量滴定策略提供了重要依据。

　　

在全球范围内，心力衰竭影响着超过6400万人的健康，并与高死亡率密切相关。其中，射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）是常见类型，其特征是左心室射血分数（LVEF）≤40%。当前指南推荐将肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂（如ACEi或ARB）和β-受体阻滞剂滴定至最大耐受剂量（MTD），以期降低住院和死亡风险。然而，支持这一推荐的关键证据主要来自随机对照试验（RCT），这些试验通常纳入相对年轻、合并症较少的患者，其结论能否推广到真实世界中年龄更大、更脆弱、合并症更多的HFrEF人群，一直存在疑问。在临床实践中，达到最大剂量可能带来更多不良反应，因此，在真实世界人群中明确剂量滴定与预后的关系至关重要。

为了回答这一问题，研究人员Joule J. Li等人开展了一项回顾性队列研究，成果发表在《BMC Cardiovascular Disorders》上。该研究旨在评估在真实世界的HFrEF门诊患者中，达到ACEi/ARB和β-受体阻滞剂的最大耐受剂量是否比使用次最大剂量带来更多的生存获益。

研究主要采用了回顾性队列研究的设计方法。数据来源于澳大利亚阿德莱德的两家三级公立医院门诊（心脏病学心衰专科门诊和复杂疾病多学科门诊）。研究纳入了2006年至2017年间确诊为HFrEF（LVEF < 40%）、并至少完成两次门诊随访的489名患者。研究的关键技术方法包括：1) 基于电子病历系统前瞻性收集的患者人口统计学、临床变量（如血压、合并症）和详细用药数据；2) 个体化判定最大耐受剂量（MTD），即患者实际达到的指南推荐靶剂量或因临床禁忌（如低血压、肾功能不全、心动过缓）而无法继续增量的最高剂量；3) 将药物剂量统一表示为靶剂量的百分比进行分析；4) 使用多变量Cox比例风险回归模型（对年龄、血压、合并症、诊所类型等关键协变量进行调整）评估剂量与全因死亡率的关系，并采用多重插补处理缺失数据以确保结果的稳健性。

研究结果

Population

研究共纳入489名可评估患者。患者平均年龄为71±14岁，男性占66.5%，合并症负担重，包括缺血性心脏病（57.7%）、慢性肾功能衰竭（32.9%）和糖尿病（39.7%）等。平均随访时间为4.0年。尽管大多数患者使用了ACEi/ARB（75.7%）和β-受体阻滞剂（86.1%），但分别仅有58.7%和41.2%的患者达到了最大耐受剂量。

Survival benefits of maximal dose acei/arb and beta-blockers

单变量Kaplan-Meier生存分析显示，服用ACEi/ARB最大耐受剂量的患者生存率最佳。

其平均生存期（6.2年）显著长于未达到最大耐受剂量组（4.1年）和存在禁忌症组（1.7年）。同样，服用β-受体阻滞剂最大耐受剂量的患者也表现出生存优势。

Other clinical factors associated with positive survival benefit

多变量Cox回归分析在调整了多种潜在混杂因素后证实，ACEi/ARB和β-受体阻滞剂的剂量增加与生存改善独立相关。

具体而言，ACEi/ARB剂量从50%靶剂量增加至100%靶剂量，死亡风险降低26%（调整后HR 0.74, 95% CI 0.63-0.87）。β-受体阻滞剂剂量从50%靶剂量增加至100%靶剂量，死亡风险降低21%（调整后HR 0.79, 95% CI 0.65-0.93）。此外，与改善生存相关的因素还包括：更年轻的年龄、收缩压维持在100-120 mmHg范围内、无慢性肾功能衰竭或外周血管疾病、以及在多学科联合门诊（相较于心脏病学心衰门诊）接受管理。

讨论与结论

本研究在真实世界的老年、共病HFrEF门诊患者中证实，将ACEi/ARB和β-受体阻滞剂滴定至最大耐受剂量与长期生存率的改善显著相关。即使在考虑了年龄、血压和合并症等重要影响因素后，剂量从50%提升至100%靶剂量所带来的生存获益依然明确且具有统计学意义。这一发现为临床医生在面对老年、体弱、合并症多的HFrEF患者时，积极、安全地进行药物剂量滴定提供了强有力的现实世界证据支持，强调了即使在复杂人群中，追求最大耐受剂量以实现最大预后获益的重要性。

研究还揭示了非药物因素对预后的影响。多学科联合诊疗模式（整合了内科医生、心脏科医生、药师、护士等）显示出优于单一心脏专科门诊的生存获益，凸显了对于合并症多的HFrEF患者，综合管理模式的优越性。此外，较年轻的年龄、适宜的血压控制以及无特定严重合并症也是预后良好的预测因素。

该研究的主要优势在于其真实世界设计、详细的用药数据允许进行个体化的MTD判定、较长的随访时间以及严谨的统计学处理。局限性包括其单中心性质可能影响结果的普适性、缺乏某些治疗限制性不良反应（如高钾血症、疲乏）的详细数据、以及研究开展时尚无血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）广泛应用。尽管如此，本研究结果对于当前仍广泛使用ACEi/ARB和β-阻滞剂的临床实践具有重要的指导价值。

综上所述，这项研究有力地表明，对于HFrEF患者，在密切监测不良反应的前提下，应将ACEi/ARB和β-受体阻滞剂积极上调至最大耐受剂量，以最大化其生存获益。同时，推广多学科协作的诊疗模式有望进一步改善这类患者的预后。