《Frontiers in Oncology》：Impact of prior immunotherapy on paclitaxel/bevacizumab in advanced non-squamous non-small cell lung cancer
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非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受免疫治疗（ICI）后序贯化疗（Paclitaxel/Bevacizumab，PB）可显著改善治疗持续时间（TTD）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR），总生存期（OS）呈趋势向好。研究纳入121例患者（60例CAI组，61例CWPI组），结果显示CAI组TTD中位数3.77个月 vs. 1.48个月（p=0.0002），PFS中位数4.60个月 vs. 2.10个月（p<0.005），ORR 58% vs. 38%（p<0.05）。肝转移患者CAI组PFS和DCR显著提升（p=0.006和p=0.005）。
免疫治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的管理中变得至关重要，但最佳的治疗顺序仍未明确。一些数据表明，先接受免疫治疗再进行以紫杉醇/贝伐珠单抗（PB）为基础的化疗可能是有前景的选择。本研究在法国波尔多癌症研究所的验证队列中探讨了这一治疗顺序。我们回顾性纳入了2015年10月1日至2021年9月30日期间，被诊断为III/IV期组织学确诊的NSCLC患者，这些患者接受了PB治疗，且部分患者在免疫治疗之后才接受PB治疗。研究的主要终点是治疗中止时间（TTD），即从首次接受PB治疗到治疗中止或死亡的时间。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总体反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）。研究共纳入了121名患者，其中CAI组（免疫治疗后接受化疗）有60人，CWPI组（未接受免疫治疗直接接受化疗）有61人。患者的基线特征在两组之间是可比的，即使对于主要的预后因素也是如此。
在免疫治疗之后接受PB治疗的患者，其接受的治疗线数显著高于未接受免疫治疗的患者。研究发现，在TTD、PFS和ORR方面，CAI组的表现优于CWPI组，而在OS方面则呈现非统计学意义上的趋势改善。这表明，先接受免疫治疗再进行化疗的序贯治疗方式可能在一线治疗后成为一个值得考虑的选择。
免疫治疗在NSCLC的治疗中扮演着重要角色，不仅作为单一疗法，而且在与化疗联合使用时也能显著提高总生存期。其作用机制在于，免疫治疗能够激活抗肿瘤免疫反应，同时改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态，从而增强化疗的效果。此外，化疗可以通过释放新的抗原，诱导免疫系统对肿瘤的反应，而这种反应又可以进一步增强免疫治疗的疗效。因此，化疗与免疫治疗的联合使用已成为晚期NSCLC治疗的重要策略。
然而，一些研究提示，免疫治疗在前的序贯治疗可能更有利于延长化疗的持续时间。这种治疗顺序对于那些在一线治疗中接受免疫治疗、在免疫治疗后进展的患者，或者需要重新挑战治疗的患者尤为重要。然而，这些数据仍存在争议，因为有些研究并未发现显著差异。相比之下，基于小规模回顾性队列的研究显示，虽然客观反应率有所提高，但并未在治疗持续时间或总生存期方面表现出显著改善。
鉴于此，我们团队最近的研究（
7）探讨了免疫治疗后接受不同化疗方案的反应情况，并报告了在PB治疗后接受免疫治疗的患者中，总生存期有所改善。因此，我们旨在通过一个验证队列进一步确认这些结果，该队列包括接受PB治疗的患者，且这些患者在免疫治疗之后才开始接受PB治疗。
研究回顾性纳入了所有在波尔多癌症研究所接受治疗的患者，这些患者在2015年10月1日至2021年9月30日期间被诊断为III/IV期的NSCLC，并且未接受局部治疗。所有患者至少接受了第二线治疗，并且至少接受了一次PB治疗。在纳入过程中，我们排除了那些可能接受靶向治疗的患者，因为这些患者可能会对总生存期数据的解读产生干扰。我们还排除了那些在一线治疗中同时接受化疗和免疫治疗的患者，因为这种组合可能会改变肿瘤的反应和患者的预后。此外，我们排除了那些接受其他癌症治疗的患者。
我们从医疗记录中收集了患者的年龄、性别、吸烟状况、组织学类型、TNM分期（根据第八版）、是否存在肝和脑转移、PD-L1状态以及不同的治疗线数等数据。主要终点是治疗中止时间（TTD），即从首次接受PB治疗到治疗中止或死亡的时间。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总体反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）。研究中还使用了Kaplan-Meier方法生成生存曲线，并使用log-rank检验比较生存终点。所有数据在最后联系时间被进行审查。
研究纳入的患者总数为203人，但最终只有121人符合研究条件。其余98人因各种原因被排除，包括神经内分泌癌、同时接受化疗和免疫治疗、存在靶向治疗适应症或在免疫治疗和化疗之间接受其他治疗线。这些患者被分为两组：CWPI组（未接受免疫治疗直接接受化疗）有61人，CAI组（免疫治疗后接受化疗）有60人。所有患者至少接受了一次PB治疗。CAI组中，大多数患者在第二线或之后接受免疫治疗，而CWPI组则在化疗之后接受PB治疗。
研究发现，免疫治疗后接受PB治疗的患者，其治疗中止时间显著延长，无进展生存期和总体反应率也明显提高。虽然总生存期有所改善，但这种改善并未达到统计学意义上的显著。研究还观察到，在接受免疫治疗的患者中，肿瘤反应率和疾病控制率显著优于未接受免疫治疗的患者。在具有不良预后状态（PS）的患者中，免疫治疗后接受PB治疗的患者表现出更好的无进展生存期和治疗中止时间，同时总生存期也呈现改善趋势。而在PS良好（0-1）的患者中，未观察到明显的生存差异。
在脑转移患者中，免疫治疗后接受PB治疗的患者表现出更好的无进展生存期和疾病控制率，但总生存期和治疗中止时间并未达到统计学意义上的显著。这可能与脑转移患者数量较少有关。肝转移患者中，免疫治疗后接受PB治疗的患者在多个预后指标上表现更优，包括治疗中止时间、无进展生存期和总生存期，而总体反应率和疾病控制率也显著提高。这可能与肝转移患者释放大量VEGF有关，VEGF是促进血管生成和免疫抑制的重要分子。
此外，研究还发现，免疫治疗后接受PB治疗的患者在多个预后指标上表现出更好的疗效。例如，在具有不良预后状态的患者中，免疫治疗后接受PB治疗的患者在无进展生存期和治疗中止时间方面优于未接受免疫治疗的患者，而总生存期则呈现改善趋势。总体反应率也显著提高。研究还发现，接受免疫治疗后接受PB治疗的患者在接受后续治疗时，有更高的治疗反应率，这可能与免疫治疗的序贯作用有关。
尽管在免疫治疗后接受PB治疗的患者中，肿瘤反应率和疾病控制率显著提高，但在总生存期方面并未达到统计学意义上的显著。这可能与研究中纳入的患者数量较少有关，或者与某些因素的干扰有关。此外，研究还发现，免疫治疗后接受PB治疗的患者在接受后续治疗时，有更高的治疗反应率，这可能与免疫治疗的序贯作用有关。
本研究的优势在于其基于真实世界的临床数据，评估了PB治疗在免疫治疗之后的疗效。研究选择治疗中止时间作为主要终点，因为它是一个实际且更具代表性的指标，适合用于真实世界试验。然而，研究也存在一些局限性，例如它是一个单一中心的回顾性研究，数据缺失可能影响多变量分析的进行。此外，研究中大多数对照组的患者是在2016年至2017年间接受治疗，而免疫治疗组的患者则是在2019年至2020年间接受治疗，这可能影响患者的生存数据，因为治疗策略随着时间推移发生了变化。
综上所述，本研究发现，在免疫治疗后接受PB治疗的患者中，无进展生存期、总体反应率和治疗中止时间显著改善，总生存期则呈现趋势性改善。这表明，免疫治疗后进行化疗的序贯治疗方式可能在一线治疗后成为一个值得考虑的选择。然而，仍需进一步研究以明确这些序贯策略在当前已验证的一线化疗与免疫治疗联合治疗中的应用。由于同时接受化疗可能会改变免疫微环境，从而影响后续治疗的反应，因此有必要研究这些序贯策略在该背景下的效果。
