基于密度泛函理论（DFT）指导的催化剂优化，实现了肽催化的磺胺类化合物不对称胺化反应

《Journal of the American Chemical Society》：Peptide-Catalyzed Asymmetric Amination of Sulfenamides Enabled by DFT-Guided Catalyst Optimization

高效催化胺化合成高氮硫化合物，DFT指导的肽基催化剂优化及水相反应介质开发。

　　本研究聚焦于手性硫（IV）和硫（VI）化合物的不对称合成方法，特别是针对高度氮化物种的立体控制策略。这类化合物在药物化学和合成化学领域展现出显著的潜力，主要得益于手性小分子和农用化学品相较于传统非手性类似物在活性和选择性方面的提升。然而，尽管已有大量研究致力于探索这些化合物的合成路径，目前针对高度氮化硫（IV）和硫（VI）化合物的立体控制方法仍处于初步阶段。本研究通过引入一种基于肽的胍催化剂，实现了一种催化不对称胺化反应，成功地将硫苯胺（sulfenamides）转化为不对称的硫亚胺（sulfinamidines），在良好的至优异的对映选择性下完成。这一方法不仅提高了合成效率，还具备操作简便、环境友好、成本低等优势，具有广泛的应用前景。

在药物开发和合成化学中，手性硫化合物因其独特的结构特性而受到广泛关注。这些化合物不仅在构型稳定性方面具有优势，还能够作为传统磺胺的生物等排体，同时在某些情况下可以模拟四面体过渡态，从而表现出类似碳手性中心的反应特性。近年来，随着合成方法的不断进步，这类化合物的可及性逐步提高，其潜在的药理和农用价值也逐渐被认识到。例如，IFM Therapeutics最近公开了一种新型NLRP3炎性体拮抗剂，其关键结构特征为手性磺亚胺（sulfonimidamides），并且发现其（R）构型的衍生物相较于前一代非手性磺酰脲具有更高的活性。

尽管已有多种立体特异性方法用于提高硫（IV）化合物的氧化状态，例如氧化反应、氮烯转移以及氧化氟化/取代反应等，但实现对映富集的硫（IV）化合物（如硫亚胺）仍然是一个挑战。一些研究团队已经开发了基于模块化、立体特异性多步合成的方法，例如从商业可得的、对映纯的Ellman’s叔丁基磺亚胺出发合成手性磺亚胺。然而，针对硫（IV）化合物的不对称胺化反应仍较为少见。目前仅有一项研究报道了基于铜催化的S_H2反应，通过氨基自由基生成手性产物，但其仅适用于二级胺，限制了其应用范围。

受到已有研究的启发，我们设想通过引入一种手性碱（或阳离子）来引导硫苯胺阴离子与亲电性胺化试剂的反应路径。在实验中，我们发现商业可得的O-酰基羟胺是一种理想的胺化试剂，而基于肽的胍催化剂则能够高效地催化这一反应。催化剂的优化过程主要依赖于计算分子动力学模拟，特别是基于密度泛函理论（DFT）的原子级建模，这一方法揭示了催化剂结构中关键基团的调节如何影响反应的选择性。通过对反应机理的深入分析，我们发现硫苯胺阴离子在碱的催化作用下能够更有效地与O-酰基羟胺的氮原子发生反应，形成硫亚胺产物。

在初步筛选中，我们测试了多种手性碱催化剂，其中四聚体的胍类肽催化剂表现出最佳的对映选择性。催化剂4在CH?Cl?中实现了65:35的对映比（er），而在CDCl?中进一步提升至70:30的对映比。尽管有多种肽基催化剂被测试，但未发现具有明显结构相似性的催化剂可用于进一步优化。因此，我们决定采用DFT计算模型来更精确地指导催化剂设计。考虑到在计算设计手性催化剂时面临诸多挑战，特别是在结构灵活的系统中，我们仍对DFT模型在不对称催化中的不断进步充满信心。

在模型分析中，我们验证了碱催化促进反应的假设，即硫苯胺阴离子在碱的作用下能够更有效地与O-酰基羟胺的氮原子发生反应。该反应的过渡态具有三棱柱结构，与Beak研究中关于中性氮原子取代的已知要求一致。同时，计算模型排除了另一种可能的亲核催化机制，该机制在能量上更高。在进一步的分析中，我们发现催化剂4的过渡态具有多个能量相近的激活模式，其中八个模式在2 kcal/mol的范围内，这提示我们需要一种策略来引导反应路径向单一模式偏移。通过分析三维结构，我们发现改变催化剂中乙酰氨基侧链的甲基基团，特别是采用更拥挤的二苯基乙酰氨基或二环己基乙酰氨基基团，能够显著提升对映选择性。例如，催化剂5和6在相同条件下分别实现了79:21和84:16的对映比。

在进一步的优化过程中，我们发现催化剂6的过渡态具有单一的能量可及模式，符合我们的预期。这促使我们设想通过调整催化剂的结构来降低反应的活化能和周转能。在模型分析中，我们发现催化剂8（含D-Phg基团）的活化能和周转能均显著降低，这归因于其在过渡态中与胺化试剂形成额外的氢键相互作用。通过改变催化剂中i+3位置的基团，我们不仅提高了对映选择性，还优化了反应的稳定性。例如，催化剂8在优化后的条件下实现了92:8的对映比，其反应效率和选择性均达到较高水平。

此外，我们还发现苯胺衍生物的取代模式对反应选择性具有重要影响。特别是间位取代的苯胺衍生物表现出更高的选择性，其对映比优于对位取代的类似物。这一现象在计算模型中得到了验证，即间位取代的苯胺衍生物能够与催化剂形成更大的吸引力表面，从而降低反应的周转能。通过非共价相互作用分析，我们进一步确认了这一假设，并发现反应的周转能与观察到的选择性之间存在良好的相关性。

在优化催化剂8的基础上，我们进一步调整了反应条件，以实现对更大规模反应的高效和稳定。在初步测试中，我们发现某些底物在更大规模下的反应效率和选择性有所下降，这可能与反应混合物的不均匀性有关。通过引入水作为反应介质，我们发现其能够有效提高反应的均匀性和可重复性。在水的存在下，反应体系形成均相双相系统，其反应效率和选择性与无水条件相当。水的引入不仅简化了操作流程，还提高了反应的可扩展性，使其适用于1 mmol级别的反应。

通过测试不同的硫苯胺底物，我们发现间位取代的底物在优化后的条件下仍表现出较高的选择性，而对位取代的底物则相对较低。例如，在S-芳基系列中，对映比从91:9到96:4不等。我们还发现，不同类型的烷基取代（如一级、二级和三级）均能够被高效地转化为手性硫亚胺产物，其对映比达到97:3至>99:1的水平。特别是含叔丁基的产物2l表现出最佳的对映比，其选择性超过99:1。在更复杂的药物合成示例中，我们成功地将Celecoxib衍生的硫苯胺转化为手性硫亚胺产物2s，其对映比为92:8，产率为60%。这一方法展示了将一级磺胺转化为手性硫（IV）功能基团的多步策略，为后续合成手性硫（VI）化合物提供了便利。

通过X射线晶体学分析，我们确认了产物2i的绝对立体化学结构为（S），与计算模型预测的结果一致。这进一步验证了我们所采用的不对称合成策略的有效性。本研究的成果不仅为高度氮化硫化合物的不对称合成提供了新的方法，还展示了计算建模与实验探索相结合的优势。未来，我们期待这一方法能够为其他不对称合成体系提供启示，并成为探索手性硫化合物化学空间的重要工具。