ApoE 以脂质纳米颗粒的形式由哺乳动物细胞分泌：对阿尔茨海默病发病机制的影响

《Biochemistry》：ApoE is Secreted as a Lipid Nanoparticle by Mammalian Cells: Implications for Alzheimer’s Disease Pathogenesis

脑中ApoE以脂质纳米颗粒（LNP）形式大量分泌，其C末端域对LNP形成至关重要，截短突变体无法脂质化。LNP作为ATP依赖的脂质泵底物更具生物活性，ApoE4的LNP产率高于ApoE3和ApoE2，而罕见R251G ApoE4变体产率接近野生型。该发现为阿尔茨海默病防治提供了新机制。

　　

大脑是人体内胆固醇含量最高的器官，而ApoE是大脑中的主要脂质转运蛋白。尽管在生理液体中几乎不存在或完全不存在以载脂蛋白形式存在的ApoE，但通常会制备不含脂质的重组ApoE来研究其生理功能。我们描述了一种脂质纳米颗粒（LNP）形式的ApoE，作为真核生物蛋白质输出系统的主要细胞外产物。当在哺乳动物细胞中过度表达APOE基因时，分泌的主要产物是载脂蛋白；然而，未经过修饰的CCF-STTG1星形胶质瘤细胞主要分泌LNP形式的ApoE。ApoE的C末端结构在LNP生物合成中起着关键作用，因为ApoE3 W210*截短突变体在未发生脂质化修饰的情况下即可被分泌。与载脂蛋白本身相比，分泌的ApoE LNP通过ATP依赖的脂质泵作用具有更好的进一步生长潜力。与ApoE3或具有阿尔茨海默病保护作用的ApoE2变体相比，从致病性ApoE4变体中回收的LNP产量更高。有趣的是，具有罕见疾病保护作用的ApoE4 R251G变体的LNP产量与ApoE3和ApoE2相当。类似于已广泛研究的含有ApoB的LNP的细胞内生物合成过程，ApoE的LNP形式的生物发生及其病理生理学意义值得进一步研究。