综述：微生物组在感染诱导炎症消退中的作用

《ACS Infectious Diseases》：The Role of the Microbiome in the Resolution of Infection-Induced Inflammation

本综述系统阐述了肠道微生物组通过调节宿主免疫反应（如Treg细胞、SPMs等）和上皮修复机制（如Wnt/β-catenin通路）在感染后炎症消退中的关键作用，为开发靶向微生物组的抗炎疗法（如益生菌、SPMs模拟物）提供了新视角。

　　

微生物组在感染诱导炎症消退中的作用

引言

一个多世纪以来，研究表明肠道微生物可通过直接竞争病原体、调控宿主抗菌肽分泌及免疫细胞功能来抵抗感染。然而，感染引发的过度炎症反应可能导致慢性疾病。近年研究发现，微生物组紊乱会加剧感染相关炎症，但其促进炎症消退的分子机制尚不明确。本综述将探讨微生物组在感染后炎症消退和组织修复中的作用及治疗潜力。

共生微生物的抗感染保护机制

共生微生物如大肠杆菌Nissle菌株可通过生态位竞争直接抑制志贺菌等病原体定植，其外膜囊泡还能调节免疫细胞活性。其他菌株如粪肠球菌通过肽聚糖水解酶激活NOD2受体，促进肠道干细胞存活和抗菌肽分泌。微生物组还通过调节粒细胞生成、ILC3细胞和Th17反应增强局部和全身免疫，促进病原体清除。例如，肠道微生物产生的次级胆汁酸可激活III型干扰素反应，抑制诺如病毒感染。

感染免疫反应引发的炎症损伤

病原体清除所需的免疫反应可能造成宿主组织损伤。例如，细菌内毒素可引发脓毒症，导致细胞因子风暴和器官衰竭；金黄色葡萄球菌超抗原可引起中毒性休克综合征。某些感染（如A族链球菌）会诱发风湿热等自身免疫病，幽门螺杆菌感染消退后仍可能残留胃炎并进展为胃癌。感染后肠易激综合征（PI-IBS）也与病原体诱导的T细胞、巨噬细胞异常活化相关，凸显了炎症消退的重要性。

炎症消退的主动调控机制

炎症消退是受精密调控的主动过程，包括：停止中性粒细胞募集、诱导中性粒细胞凋亡、巨噬细胞对凋亡细胞的清除（efferocytosis），以及巨噬细胞从促炎M1型向抑炎M2型转化。这一过程由特异性促消退介质（SPMs）（如resolvins、maresins、lipoxins）通过G蛋白偶联受体调控。Treg细胞通过分泌双调蛋白（Areg）和角质细胞生长因子（KGF）促进肺、皮肤、肠道等组织的上皮增殖，Th2细胞则通过IL-4/IL-13诱导M2巨噬细胞极化，协同促进组织修复。

微生物组调控无菌性炎症消退

在无菌性炎症中，微生物组信号对组织修复至关重要。例如：阿克曼菌通过FPR1和NOX1依赖的氧化还原信号促进结肠上皮迁移；鼠李糖乳杆菌通过 leptin 表达加速放射性肠损伤修复；植物乳杆菌局部应用可加速金黄色葡萄球菌感染伤口的愈合。微生物代谢产物丁酸盐可增强上皮屏障完整性并促进efferocytosis。皮肤共生菌如表皮葡萄球菌通过β2-肾上腺素受体拮抗剂促进角质细胞移动，其代谢物还能激活CXCL10-pDC-Ⅰ型干扰素轴，驱动伤口修复。

微生物组对感染诱导炎症消退的影响

在感染背景下，罗伊氏乳杆菌通过上调R-spondin激活Wnt/β-catenin通路，促进Lgr5⁺干细胞增殖以修复枸橼酸杆菌感染后的肠上皮；植物乳杆菌Lac16通过抑制TLR4/MyD88通路减轻大肠杆菌O157:H7感染损伤。分节丝状菌（SFB）定植可减少肺炎链球菌感染期间的中性粒细胞浸润并增加促消退巨噬细胞。婴儿双歧杆菌通过降低MIP-1α/MIP-1β分泌抑制中性粒细胞募集。共生菌诱导的抗菌肽（如RELM-β）还可通过招募CD4⁺ T细胞和IL-22分泌支持上皮修复。

微生物组对炎症消退的负面影响

部分微生物可能阻碍炎症消退：嗜酸乳杆菌在皮肤伤口模型中会加剧炎症细胞浸润延迟愈合；变形菌属通过NLRP3炎症小体激活IL-1β释放加重肠炎。糖尿病足和压力性溃疡中富集的肠杆菌科、肠球菌科菌群与愈合不良相关。阴道加德纳菌过度增殖可破坏上皮屏障并抑制修复，肺部微生物群在SigA缺陷背景下可驱动慢性阻塞性肺病（COPD）样病变。

促消退治疗新策略

传统抗炎药和免疫抑制剂对慢性炎症疗效有限。新兴策略包括：联合促进中性粒细胞凋亡的药物（如roscovitine）与增强efferocytosis的脂质介质；合成偏向性黑皮素受体激动剂Ap1189可加速COVID-19和关节炎模型恢复； Annexin-A1模拟肽RTP-026能减少心肌梗死后的中性粒细胞浸润。SPMs在促进炎症消退的同时可增强巨噬细胞吞噬功能，降低继发感染风险。靶向微生物组-SPM轴可能为感染相关炎症疾病提供新疗法。

结论与展望

微生物组通过免疫调节和上皮修复机制深度参与感染后炎症消退。未来需开发更接近人类疾病的动物模型，结合功能宏基因组学等手段解析微生物-宿主互作机制，重点关注感染不同阶段微生物组的动态作用，为慢性炎症疾病的治疗开辟新途径。