肝灌注联合免疫疗法治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的ctDNA动态监测研究

《Immuno-Oncology and Technology》：Longitudinal ctDNA monitoring in patients with metastatic uveal melanoma undergoing isolated hepatic perfusion in combination with ipilimumab and nivolumab

本研究针对转移性葡萄膜黑色素瘤预后差的问题，通过前瞻性分析SCANDIUM II试验患者ctDNA动态变化，发现治疗前后ctDNA水平与肿瘤负荷、LDH显著相关，且治疗后ctDNA清除可预测无进展生存期改善，为联合疗法疗效评估提供了新型生物标志物。

　　

葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的眼部恶性肿瘤，尽管原发性病变可通过手术或放疗有效控制，但近半数患者会发生远处转移，其中肝脏是最常见的转移部位。一旦发生肝转移，患者预后极差，传统治疗效果有限，中位生存期不足一年。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors）如伊匹木单抗（ipilimumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）在多种实体瘤中展现出显著疗效，但在转移性葡萄膜黑色素瘤（metastatic uveal melanoma）中的单药疗效却不尽如人意。为了突破这一治疗瓶颈，研究人员探索将局部治疗与全身免疫治疗相结合的策略。其中，隔离肝灌注（Isolated Hepatic Perfusion, IHP）技术能够将高剂量化疗药物（如美法仑，melphalan）直接输送到肝脏，在最大限度地杀伤肝内转移灶的同时，减轻全身毒性。然而，如何准确、动态地评估这种联合疗法的疗效，并及时发现疾病复发或进展，是临床面临的一大挑战。传统的影像学评估存在滞后性，而乳酸脱氢酶（Lactate Dehydrogenase, LDH）等血清学标志物又缺乏足够的特异性。循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）作为液体活检（Liquid Biopsy）的核心组成部分，能够无创、实时地反映肿瘤负荷和基因组信息，在多种癌症的疗效监测和预后预测中展现出巨大潜力。因此，在SCANDIUM II这项随机临床试验的框架下，由M?ns Kadefors、Axel Nelson、Evelina Blomberg、Anders St?hlberg、Lars Ny和Roger Olofsson Bagge等研究者组成的团队，开展了一项前瞻性研究，旨在探索ctDNA动态监测在评估“隔离肝灌注联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗”方案治疗转移性葡萄膜黑色素瘤患者中的价值。这项研究发表于《Immuno-Oncology and Technology》杂志，为优化这类难治性疾病的临床管理提供了新的见解。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究对象为参与SCANDIUM II试验的18例转移性葡萄膜黑色素瘤患者，共收集128份前瞻性血浆样本；利用数字PCR（digital PCR）技术， specifically the Oncobit? PM panel，针对葡萄膜黑色素瘤驱动基因GNAQ和GNA11的特异性热点突变（包括GNA11 Q209L、GNAQ Q209P和GNAQ Q209L）进行ctDNA的定量检测。

背景

葡萄膜黑色素瘤虽然罕见，但其肝转移导致预后极差。SCANDIUM II试验评估了单次隔离肝灌注（使用高剂量美法仑）联合系统性伊匹木单抗（3 mg/kg）和纳武利尤单抗（1 mg/kg）的疗效。本研究旨在通过分析该试验所有患者的前瞻性血液样本中的ctDNA，以检测残留病灶和复发，从而评估疗效和预测预后。

方法

研究人员使用数字PCR技术分析了18名患者的128份血浆样本中的ctDNA，检测靶点为GNA11 Q209L（9例患者）、GNAQ Q209P（5例患者）或GNAQ Q209L（4例患者）。

结果

基线ctDNA水平与临床指标相关

在基线时，17名可评估患者中有9名（53%）可检测到ctDNA。分析显示，基线ctDNA水平与血清乳酸脱氢酶（LDH）水平和肿瘤负荷呈正相关，这表明ctDNA可以作为肿瘤负荷的可靠替代指标。

ctDNA动态变化预测疾病进展

对ctDNA动态变化的分析揭示，在疾病出现影像学进展之前，一部分患者（12名可评估患者中的5名，占42%）的ctDNA水平会率先升高。这提示连续监测ctDNA有可能更早地预警治疗失败或疾病复发。

治疗后ctDNA清除与预后改善相关

治疗开始后，大多数患者（7名可评估患者中的6名，占86%）表现出ctDNA的清除或水平下降。进一步分析发现，在治疗开始后2-4个月ctDNA持续检测不到的患者，其无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）显著改善（p=0.024），总生存期（Overall Survival, OS）也有改善趋势，尽管未达到统计学显著性。这表明早期ctDNA清除是治疗有效的积极信号。

结论与讨论

本研究的结论是，对于接受隔离肝灌注联合免疫检查点抑制剂（伊匹木单抗和纳武利尤单抗）治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者，ctDNA动态监测显示出作为预测性生物标志物（Predictive Biomarker）的潜力。研究表明，ctDNA不仅能在基线时反映肿瘤负荷，其治疗后的动态变化，特别是早期清除，与更优的临床预后（尤其是无进展生存期）密切相关。更重要的是，ctDNA的升高往往早于影像学进展，这为临床医生提供了宝贵的干预时间窗。这些发现强调了在联合局部和全身治疗的复杂模式下，利用液体活检技术进行微小残留病灶（Minimal Residual Disease, MRD）监测和早期复发风险分层的重要性。尽管本研究样本量有限，但其结果有力地支持了在更大规模的临床试验中对ctDNA进行进一步验证，以确立其在转移性葡萄膜黑色素瘤管理中的正式地位。未来，基于ctDNA的监测策略有望用于指导治疗决策，例如提前启动二线治疗或调整治疗方案，最终实现个体化精准医疗，改善患者的生存结局。