综述：过量的醛固酮和皮质醇导致心肌铁缺乏：一种潜在的心脏损伤通路

《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Excess Aldosterone and Cortisol Promote Myocardial Iron Deficiency: A Potential Pathway to Cardiac Injury

本综述系统阐述了盐皮质激素受体（MR）过度激活通过SGK1信号通路下调转铁蛋白受体1（TfR1），引发心肌铁缺乏（MID），从而损害线粒体功能、促进纤维化和炎症的新机制。文中特别探讨了与醛固酮具有相似MR亲和力的皮质醇在11β-HSD2活性较低的心脏组织中可能驱动MID的作用，并指出盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如finerenone通过恢复心肌铁稳态改善心脏能量代谢的潜在价值，为心力衰竭治疗提供了新视角。

　　

临床益处与未解机制

心力衰竭（HF）的治疗策略，尤其是针对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF），具有重要的临床意义。研究表明，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如finerenone，能够显著降低HFmrEF和HFpEF患者心衰恶化的风险。然而，其发挥心脏保护作用的完整分子机制尚未被完全阐明。

醛固酮相关的心脏不良反应

慢性的盐皮质激素受体（MR）过度激活与心力衰竭的发生和进展密切相关。已知的MR过度刺激的不良影响包括促炎细胞因子上调、间质胶原沉积增加、钠潴留和钾流失。深入研究揭示了MR激活在心脏中可能通过一条新颖的途径——扰乱铁稳态——来介导其损伤效应。

盐皮质激素受体相关的铁代谢改变

醛固酮与MR结合后，会激活多条细胞内信号通路，其中血清和糖皮质激素诱导激酶1（SGK1）通路尤为突出。功能缺失突变研究表明，SGK1的失活会导致细胞内铁水平升高，这提示SGK1的激活在细胞水平上促进了铁缺乏。这一效应似乎是通过SGK1诱导关键铁转运蛋白，特别是转铁蛋白受体1（TfR1）的下调来实现的。TfR1是细胞摄取铁的主要门户，其表达减少直接导致心肌细胞铁摄入不足，即心肌铁缺乏（MID）。

皮质醇-盐皮质激素受体轴：心肌铁缺乏的潜在驱动因素

能与MR结合的并非只有醛固酮，皮质醇和孕酮也能与之相互作用。一个关键事实是，循环中的皮质醇浓度比醛固酮高出数百至上千倍，且皮质醇对MR具有相当的结合亲和力。在库欣综合征等皮质醇水平异常升高的状态下，这种比例失衡更为显著。考虑到皮质醇激活MR的效力与醛固酮相似，而在11β-羟基类固醇脱氢酶2型（11β-HSD2）活性较低的组织（如心脏）中，皮质醇可以不受阻碍地接触并激活MR，因此皮质醇很可能与醛固酮一样，是心肌铁缺乏的重要驱动因素。

皮质类固醇结合球蛋白作为对抗皮质醇不良效应的保护因子

大部分循环皮质醇（约80-90%）与皮质类固醇结合球蛋白（CBG）结合，少量与白蛋白结合，仅极小部分（约5%）以具有生理活性的游离形式存在。CBG由肝脏合成并分泌入血，它能非特异性地与多种类固醇激素（如醛固酮、皮质醇和孕酮）结合。值得注意的是，有证据表明CBG本身可能在心脏中表达，这提示CBG可能通过隔离皮质醇，在局部发挥限制其与心肌细胞MR结合的保护作用，从而缓冲皮质醇对心肌铁代谢的潜在负面影响。

心肌铁缺乏是否会驱动纤维化和炎症？

有理由推测，铁缺乏可能直接促成醛固酮相关的心脏不良反应，如心肌纤维化和炎症。铁在线粒体呼吸中扮演核心角色，是线粒体内膜中铁硫（Fe-S）簇和细胞色素的关键组分。心肌铁缺乏会损害电子传递链功能，导致三磷酸腺苷（ATP）合成减少。能量匮乏的心肌细胞功能失调，最终可能通过促进成纤维细胞活化和促炎信号通路的激活，导致心肌纤维化和炎症反应。因此，MR激活可能通过SGK1-TfR1轴引起心肌铁缺乏，进而损害线粒体能量产生，最终推动纤维化和炎症的恶性循环。

结论与未来展望

基于现有证据，可以合理地推测，长期暴露于高水平的醛固酮/皮质醇可能通过MR–SGK1–TfR1信号通路导致心肌铁缺乏。反之，MRA治疗可能通过抑制SGK1活性，导致心肌细胞膜上铁转运蛋白（如TfR1）的表达上调，从而改善心肌铁的利用度。

尽管经典的MR激活已知会促进心脏纤维化、炎症和电解质紊乱，但新发现的“醛固酮-铁轴”为理解MR拮抗剂的心脏保护作用提供了全新的视角。将心肌铁稳态确立为MR激活的一个关键下游事件和潜在治疗靶点，具有重要的科学和临床意义。未来的研究需要进一步探索MRA对心肌铁代谢的调节作用，并验证改善铁利用度是否是其心脏获益的核心机制之一。