家庭内PRS分析 313：对乳腺癌风险预测的见解

《Journal of Genetic Engineering and Biotechnology》：Within-family analysis of PRS 313: insights into breast cancer risk prediction

基于TCGS队列的聚基因风险评分313（PRS313）在伊朗人群乳腺癌风险预测中的应用显示，PRS313在病例组与对照组间未发现显著关联（OR:1.24，95%CI:1.002-1.54），但患者与一级、二级亲属的PRS差异具有统计学意义。研究指出欧洲人群来源的PRS模型在亚洲人群中的适用性存在局限，需开发人群特异性模型，并强调家庭内分析在控制混淆变量中的价值。

　　在当今医学研究中，乳腺癌作为女性中最常见的癌症之一，其风险评估和预测模型的构建一直是科学家关注的重点。随着基因组学技术的发展，研究人员逐渐认识到，除了传统的高风险单基因突变外，多个常见基因变异的累积效应同样对疾病的发生具有重要影响。为此，聚类风险评分（Polygenic Risk Scores, PRS）作为一种整合多个遗传变异的工具，被广泛用于评估个体的遗传风险。然而，PRS的应用仍面临诸多挑战，尤其是在不同人群中的适用性问题。本研究通过分析伊朗人群的遗传数据，探讨了PRS313模型在乳腺癌风险预测中的表现，并揭示了其在不同群体中的局限性。

### 1. 乳腺癌的风险因素与遗传研究的重要性

乳腺癌是全球女性中发病率最高的癌症之一，其发生不仅受到环境和生活方式因素的影响，还与遗传易感性密切相关。尤其是对于早期发病和家族性病例，遗传因素的作用尤为显著。尽管传统遗传筛查方法已经识别出一些高风险的单基因突变，如BRCA1和BRCA2，但这些突变仅占乳腺癌病例的一小部分。因此，研究人员开始关注那些具有较小个体效应但整体影响较大的多基因变异。通过将这些变异整合到一个综合评分系统中，即PRS，可以更全面地评估个体的遗传风险。

PRS的构建基于大规模全基因组关联研究（GWAS），其核心在于将多个与疾病相关的遗传变异进行加权汇总，从而形成一个整体的风险评分。这一方法的优势在于，它能够捕捉到单个变异难以解释的复杂遗传模式。然而，由于不同人群的遗传背景存在差异，欧洲人群中广泛使用的PRS模型在其他种族或民族群体中的适用性仍需进一步验证。特别是在伊朗这样的中东国家，遗传多样性较高，且缺乏针对本地人群的PRS模型，这使得现有工具在风险预测方面的准确性受到质疑。

### 2. 研究方法与数据来源

本研究的数据来源于“德黑兰心血管代谢遗传研究”（Tehran Cardiometabolic Genetic Study, TCGS），这是一个横断面与纵向结合的大型家族队列研究。该研究涵盖了伊朗各民族的女性群体，包括长期居住在伊朗的外国人，具有较强的代表性。研究共纳入了10,558名女性参与者，其中128名被确诊为乳腺癌患者，最终筛选出72名病例和2,603名对照组，用于PRS313模型的分析。

在研究过程中，采用了多种数据处理和分析方法，以确保结果的可靠性。首先，通过质量控制流程对基因型数据进行了筛选，包括使用Python、PLINK（V1.07）和R软件（V4.1.0）进行数据清洗和过滤。其次，研究人员利用HumanOmniExpress-24-v1-0芯片对样本进行了基因分型，并通过全基因组测序（WGS）数据对未分型的变异进行了插补分析。最后，采用Wilcoxon符号秩检验等非参数统计方法，对病例与不同亲属群体之间的PRS差异进行了比较分析。

### 3. PRS313模型的分析结果

在对TCGS队列的分析中，研究人员发现PRS313模型在一般人群中并未显示出显著的乳腺癌风险预测能力。具体而言，病例组与对照组的PRS313评分分布没有显著差异，且逻辑回归分析显示，PRS313与乳腺癌风险之间的关联并不显著（OR：1.24，95% CI：1.002–1.54）。这一结果表明，现有的欧洲人群PRS模型在伊朗人群中可能无法准确反映遗传风险。

然而，在家族内部分析中，PRS313模型表现出更强的预测能力。研究发现，病例与其一、二度亲属之间的PRS差异具有显著统计学意义。这表明，尽管PRS在一般人群中可能无法有效区分风险个体，但在家族内部，它能够更准确地识别遗传风险。这一现象可能与家族内部的遗传相关性和共享环境因素有关，这些因素在非亲属比较中容易被混淆。

### 4. 单基因变异的识别与分析

除了PRS分析，研究还对可能影响乳腺癌风险的单基因变异进行了评估。研究人员从“整理的乳腺癌基因数据库”（Curated Breast Cancer Genes, CBCG）中选取了41个候选基因，并在TCGS队列中检测到了21个与乳腺癌相关的功能丧失（Loss-of-Function, LOF）变异。其中，仅有一个变异（BRCA2:c.9976A>T）在病例组中较为常见，而其他20个变异在病例中未被发现。值得注意的是，23名对照组个体携带了至少一个LOF变异，这表明在伊朗人群中，虽然某些单基因突变可能与乳腺癌有关，但它们的频率较低，且并不普遍存在于病例中。

这一发现进一步支持了研究中关于PRS模型在伊朗人群中表现不佳的结论。单基因变异的频率较低，且其效应可能不如多基因变异显著，这表明在构建乳腺癌风险预测模型时，仅依赖单基因突变可能无法全面反映遗传风险。因此，研究人员建议，未来应更加关注多基因变异的整合，以提高风险预测的准确性。

### 5. 乳腺癌风险预测模型的局限性

尽管PRS313模型在欧洲人群中已被广泛验证，但在伊朗人群中却未能表现出显著的预测能力。这一结果可能与遗传异质性（Genetic Heterogeneity）有关，即不同人群在相同疾病中的遗传基础存在差异。这种差异可能体现在基因标记的选择、效应大小的差异以及基因型分布的不同等方面。例如，研究发现，欧洲与亚洲人群在PRS的平均值上存在显著差异，这可能影响其在不同人群中的适用性。

此外，研究还指出，PRS模型在家族内部分析中的局限性。虽然家族内部比较能够减少某些混杂因素的影响，例如共享的遗传背景和环境因素，但仍然存在一些挑战。例如，由于样本量较小，某些亲属组（如姐妹组）的统计效力可能不足，导致结果不够可靠。同时，研究发现，健康姐妹的平均发病年龄高于病例组，这可能影响PRS在姐妹组中的表现。因此，研究人员建议，未来应扩大样本规模，并对不同亲属组进行更细致的分析，以提高模型的稳健性和预测能力。

### 6. 研究的启示与未来方向

本研究的结果为乳腺癌风险预测模型的构建提供了重要的启示。首先，它强调了在不同人群中应用欧洲衍生的PRS模型可能存在的局限性。由于伊朗人群的遗传背景与欧洲人群存在显著差异，现有的PRS模型可能无法准确预测该人群的乳腺癌风险。因此，研究人员呼吁开发针对特定人群的PRS模型，以提高风险预测的准确性。

其次，研究还表明，PRS与家族史在乳腺癌风险预测中可以互补而非重叠。虽然PRS能够捕捉到多个遗传变异的累积效应，但家族史仍然在风险评估中发挥着重要作用。因此，未来的研究应探索如何将PRS与家族史等传统风险因素相结合，以构建更全面的风险评估体系。

最后，研究指出，PRS模型在临床应用中的挑战。尽管PRS具有较高的理论潜力，但在实际操作中，其准确性和可靠性仍需进一步验证。特别是在资源有限或遗传多样性较高的地区，开发本地化的PRS模型显得尤为重要。此外，研究还建议，在构建PRS模型时，应充分考虑环境因素和基因-环境相互作用的影响，以提高模型的预测能力。

### 7. 研究的意义与应用前景

本研究不仅揭示了PRS模型在伊朗人群中的局限性，还为未来的乳腺癌风险预测研究提供了方向。首先，研究强调了构建本地化PRS模型的必要性。由于不同人群的遗传背景存在差异，现有的欧洲人群模型可能无法准确反映伊朗人群的遗传风险。因此，未来的研究应针对伊朗人群的遗传特征，开发适合该人群的PRS模型。

其次，研究提出了将PRS与家族史相结合的可能性。尽管PRS能够提供个体层面的风险信息，但家族史仍然在风险评估中具有重要价值。通过结合这两种信息，可以更全面地评估个体的乳腺癌风险，从而提高预测的准确性。

最后，研究还指出了PRS模型在临床应用中的挑战。尽管PRS在理论上具有较高的预测能力，但在实际应用中，仍需考虑样本量、数据质量以及环境因素的影响。因此，未来的研究应更加注重数据的多样性和全面性，以确保PRS模型的稳健性和适用性。

### 8. 未来研究的建议

为了提高PRS模型在伊朗人群中的预测能力，未来的研究应采取以下措施：

1. **扩大样本规模**：目前的研究样本量相对较小，尤其是乳腺癌病例的数量有限。扩大样本规模有助于提高统计效力，从而更准确地检测PRS与疾病风险之间的关联。

2. **开发本地化PRS模型**：由于不同人群的遗传背景存在差异，未来应针对伊朗人群的遗传特征，构建专门的PRS模型。这将有助于提高风险预测的准确性，并减少因遗传异质性导致的偏差。

3. **结合多种风险因素**：PRS模型应与家族史、临床特征、生活方式因素等相结合，以提高风险评估的全面性。例如，可以将PRS与年龄、激素暴露、饮食习惯等因素进行整合，从而构建更精准的风险预测模型。

4. **考虑环境因素的影响**：尽管PRS主要关注遗传因素，但环境因素同样对乳腺癌的发生具有重要影响。因此，未来的研究应更加关注基因-环境相互作用，以全面评估个体的乳腺癌风险。

5. **提高数据质量**：在构建PRS模型时，应确保数据的高质量和完整性。例如，研究中提到，由于缺乏全面的生活方式和激素暴露数据，可能影响了模型的准确性。因此，未来的研究应努力获取更全面的数据，以提高模型的预测能力。

总之，本研究为乳腺癌风险预测模型的构建和应用提供了重要的参考。尽管PRS313模型在伊朗人群中未能表现出显著的预测能力，但其在家族内部分析中的表现表明，PRS仍然具有一定的应用价值。未来的研究应进一步探索如何优化PRS模型，使其在不同人群中都能发挥有效的风险预测作用。同时，应加强对环境因素和基因-环境相互作用的研究，以构建更全面的风险评估体系。