HLA I类表达重塑前列腺癌肿瘤免疫微环境并影响预后：一项8040例样本的大规模临床研究

《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》：HLA class I expression shapes the tumor immune microenvironment and influences prognosis in prostate cancer

本研究针对前列腺癌(PC)免疫治疗响应率低的临床难题，系统分析了8040例样本中HLA I类分子表达与肿瘤免疫微环境的关联。发现高表达HLA-A/B的肿瘤具有更强的T细胞浸润和免疫检查点分子(PD-L1/CTLA4)上调，但伴随抑癌基因(PTEN/RB1)突变增加和生存预后较差。提出HLA表达可作为前列腺癌免疫活性的补充生物标志物，为精准免疫治疗策略提供新依据。

　　

前列腺癌作为全球男性发病率最高的恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。虽然雄激素剥夺疗法(ADT)是标准治疗方案，但多数患者最终会产生耐药性导致疾病进展。这种"免疫冷肿瘤"特性使得前列腺癌对免疫检查点抑制剂(ICI)的反应率不足5%，成为临床治疗的瓶颈。究其原因，人类白细胞抗原I类(HLA class I)分子作为激活T细胞抗肿瘤免疫的关键角色，其在前列腺癌中的表达模式及临床意义尚不明确。

为破解这一难题，研究人员开展了一项大规模回顾性研究，通过对8040例前列腺癌样本的多组学分析，首次系统揭示了HLA I类分子表达与肿瘤免疫特征、基因组改变和临床预后的复杂关联。该研究发表于《Prostate Cancer and Prostatic Diseases》杂志，为前列腺癌免疫治疗提供了新的生物标志物和理论依据。

研究团队主要运用了以下关键技术方法：基于Caris Life Sciences数据库的8040例前列腺癌样本队列，采用全外显子测序(WES)进行592-700个基因的靶向测序，通过RNA测序(RNA-seq)分析全转录组表达谱，利用quanTlseq算法推断肿瘤免疫细胞浸润程度，并整合保险索赔数据获取患者总生存期(OS)信息。

前列腺癌中HLA I类表达降低

研究发现前列腺癌在66种癌症类型中HLA-A、HLA-B和HLA-C表达分别排名第3、11和19位最低。转移性肿瘤的HLA表达显著低于原发性肿瘤，其中淋巴结转移灶表达最低。种族分析显示白人患者HLA高表达比例较高，而非裔美国人则相反。

高HLA表达与抑癌基因改变增加和AR相关突变减少相关

HLA高表达肿瘤中AR和FOXA1致病性改变减少约50%，而PTEN、RB1和TP53等抑癌基因改变增加。CDK12突变在HLA低表达组更常见，其他同源重组修复(HRR)基因无显著差异。TCGA和SU2C队列验证了FOXA1和TP53的改变模式。

HLA表达升高与PD-L1和CTLA4表达及上皮间质转化(EMT)相关

转录组分析显示HLA高表达肿瘤中免疫检查点分子CD274(PD-L1)和CTLA4显著上调。基因集富集分析(GSEA)发现上皮间质转化(EMT)、TGF-β信号通路和氧化磷酸化等通路高度富集，提示HLA表达与肿瘤侵袭性特征相关。

HLA表达与T细胞增加和免疫治疗标志物相关

免疫细胞浸润分析显示调节性T细胞(Tregs)、细胞毒性T细胞(CD8⁺)和辅助T细胞(CD4⁺)在HLA高表达组显著增加。IFNα和IFNγ通路高度激活，IL-2、IL-6等炎症反应通路也普遍富集。HLA-A和HLA-B高表达肿瘤具有更高的肿瘤突变负荷(TMB-H)、微卫星不稳定性(MSI-H)和错配修复缺陷(dMMR)比例。

HLA表达的基因组机制

转移性肿瘤中HLA-B纯合子比例高于原发性肿瘤。全基因组杂合性缺失(gLOH)高的前列腺癌中HLA低表达比例增加约1.7倍，表明gLOH可能通过适应性抑制机制调控HLA表达。

HLA I类表达与生存结局

多因素分析显示原发性肿瘤中HLA-A或HLA-B高表达与总生存期缩短显著相关(HR=1.37, p<0.0001; HR=1.25, p=0.0003)。非重叠组分析进一步证实HLA-A高表达是独立不良预后因素，而HLA-C高表达与较好预后相关。

该研究首次在大规模临床队列中系统阐明了HLA I类分子在前列腺癌中的复杂作用机制。虽然高HLA表达预示着更强的免疫细胞浸润和免疫检查点分子上调，这种"免疫热"特征却与不良预后相关联，这种悖论可能源于伴随的抑癌基因失活和肿瘤侵袭性特征增强。研究创新性地揭示了HLA不同亚型(HLA-A/B与HLA-C)在前列腺癌中可能发挥相反的生物学功能，为理解肿瘤免疫编辑的复杂性提供了新视角。

研究结果支持将HLA表达状态作为前列腺癌免疫活性的补充生物标志物，与TMB、MSI等传统标志物形成互补。特别是在预测免疫检查点抑制剂疗效方面，HLA表达水平可能帮助识别那些TMB高但HLA表达不足的"假性免疫冷肿瘤"，为扩大免疫治疗获益人群提供新思路。然而，HLA表达作为预后标志物的临床应用仍需前瞻性研究验证，其与AR信号通路、肿瘤抑制基因网络的相互作用机制也值得进一步探索。