“可容忍的功能衰退模型”：哺乳动物主要性决定基因（SRY）分子进化中的约束条件放宽

《Gene》：The Tolerated functional decline Model: Relaxed constraint in the molecular evolution of mammalian master Sex-Determining gene SRY

SRY基因的HMG盒在真兽类中进化约束显著放松，导致DNA结合能力下降，但功能仍能维持，因调控靶基因少且需达到阈值即可触发睾丸形成。非洲兽下纲物种（如印度象和非洲象）中多个有害突变（F51L、Q58R、R73C/H）导致DNA结合能力大幅下降。研究提出“耐受性功能下降模型”，解释了性别决定基因在进化中功能弱化的机制。

　　在生物进化过程中，许多基因会受到强烈的正向选择压力，以确保其功能的稳定性和完整性。然而，某些主控性决定基因（Master Sex-Determining Genes, MSDGs）却表现出不同的进化模式，似乎在功能约束上更加宽松。这种现象引发了关于基因功能演化机制和选择压力的深入研究。本研究以哺乳动物中的一种重要性决定基因——Sry为例，探讨其在进化过程中如何表现出相对宽松的约束，并通过功能实验分析其DNA结合能力的变化。Sry基因在哺乳动物的睾丸发育中起着核心调控作用，其起源可以追溯到Sox3基因，经过特定的等位突变，Sry在胎盘哺乳动物（eutherians）的共同祖先中首次获得性决定功能。这一基因的进化轨迹不仅反映了其在性决定系统中的关键地位，也揭示了基因功能与进化约束之间的复杂关系。

Sry基因编码一种转录因子，其核心功能区域是高迁移率族（High Mobility Group, HMG）框DNA结合结构域。这一结构域在许多哺乳动物中具有高度保守性，但随着进化过程的推进，Sry在某些物种中表现出显著的序列变异。研究团队通过对比分析来自十个代表性物种的Sry和Sox3基因的序列，发现Sry的非同义替换率（dN/dS）约为Sox3的14倍，这表明Sry在进化过程中经历了相对宽松的选择压力。这一结果意味着，尽管Sry在性决定中发挥着重要作用，但其在某些物种中仍然可以容忍一定程度的功能退化。进一步的体外DNA结合实验显示，五种物种（包括印度象和非洲象）的Sry结构域表现出显著降低的DNA结合能力，其中印度象和非洲象的结合能力甚至下降到仅相当于祖先形式的7%和3%。这种功能下降的现象在两种进化关系较远的非洲兽下纲（Afrotheria）物种中表现出一致性，暗示了可能的共同进化机制。

这一研究提出了一种新的进化模型，即“容忍功能下降模型”（Tolerated Functional Decline Model）。该模型认为，只要基因的核心功能仍能维持在一定的阈值之上，即使其DNA结合能力有所下降，也可以被进化所接受。这种模型的提出基于两个关键因素：第一，性决定系统需要保持性别的平衡，以确保种群的稳定性。因此，只要Sry能够激活足够的性决定通路，即使其结合能力略有下降，也不会对物种的生存产生显著影响。第二，Sry基因可能只调控少数几个关键靶基因（如Sox9和Fgf9），这使得其在进化过程中对DNA结合精确性的要求相对较低，从而允许一定程度的功能灵活性。相比之下，Sox3作为Sry的祖先基因，其HMG框在所有胎盘哺乳动物中均保持高度保守，说明其功能对序列变化的容忍度较低。

在分析过程中，研究团队采用了一系列分子生物学技术，包括基因序列比对、系统发育树构建、祖先序列重建和体外DNA结合实验。通过这些方法，他们不仅确认了Sry在进化过程中表现出的序列变化模式，还识别了几个可能影响其功能的氨基酸替换，如F51L、Q58R和R73C/H。这些替换被证实会对Sry的DNA结合能力产生不同程度的影响，其中F51L和Q58R的突变显著降低了结合效率，而R73C和R73H的替换则在印度象和非洲象的进化过程中发挥了关键作用。这些发现进一步支持了“容忍功能下降模型”的假设，即某些主控性决定基因在特定进化路径中可以积累轻微的有害突变，只要其核心功能不受影响，这种突变不会导致功能丧失。

此外，研究还揭示了Sry基因在不同物种中的进化轨迹。在非洲兽下纲物种中，DNA结合能力的下降可能源于共同祖先的基因变化，而其他物种（如水牛、树懒和鼹鼠）则表现出独立的进化模式。这种现象表明，虽然Sry在某些物种中经历了功能下降，但这种下降在不同进化分支中可能通过不同的机制实现。例如，印度象和非洲象的DNA结合能力下降可能与特定的氨基酸替换有关，而其他物种的功能变化可能源于不同的选择压力或遗传漂变。这些发现不仅丰富了我们对Sry基因进化机制的理解，也为探讨其他主控性决定基因的进化模式提供了参考。

研究团队还强调了Sry基因在性决定系统中的重要性。尽管Sry的结合能力在某些物种中有所下降，但其仍然能够维持性别的正常分化，这表明性决定系统具有一定的冗余性。例如，即使Sry的结合能力减弱，其表达水平仍可能在一定程度上满足性决定的阈值要求。这种机制可能在不同物种中存在差异，但总体上为性决定系统的进化提供了重要的理论支持。通过比较不同物种的Sry结构域，研究发现其DNA结合能力的差异与物种的进化历史密切相关，同时也可能受到环境因素和种群动态的影响。

本研究的意义不仅在于揭示Sry基因的进化规律，还在于探讨基因功能与进化约束之间的关系。Sry作为主控性决定基因，其功能的稳定性对于性决定系统的正常运作至关重要。然而，研究显示，这种基因在某些物种中可以经历一定程度的功能下降，这可能与基因调控网络的复杂性有关。例如，Sry可能与其他转录因子或调控元件相互作用，从而在某些情况下弥补其结合能力的不足。这种相互作用可能为性决定系统的进化提供了新的视角，即某些基因可能通过与其他基因的协同作用，实现功能的灵活性和适应性。

此外，研究还提到，Sry基因的进化并非孤立发生，而是与性染色体的分化过程密切相关。在某些物种中，Sry的表达可能促使原本非性染色体的染色体转变为Y染色体，而Sox3则可能成为X染色体的组成部分。这一过程涉及复杂的基因调控和染色体演化机制，需要进一步的研究来阐明其具体路径。同时，研究也指出，Sry的进化可能受到多种因素的影响，包括基因复制、突变积累以及种群规模的变化。例如，在某些物种中，Sry的复制可能为其功能的扩展提供了基础，而种群规模的缩小则可能导致轻微的有害突变被保留下来。

研究还强调了实验方法在揭示基因功能进化中的重要性。通过体外DNA结合实验，研究团队能够直接评估Sry结构域的功能变化，并将其与序列变化进行关联。这种方法不仅提供了定量数据，还揭示了特定氨基酸替换对功能的具体影响。例如，F51L和Q58R的突变被发现显著降低了DNA结合能力，而H27R的突变则影响较小。这种实验方法的引入，使得研究能够更精确地识别功能变化的关键点，为后续的进化模型构建提供了重要依据。

尽管本研究取得了重要进展，但仍然存在一些未解决的问题。例如，Sry基因的进化是否适用于其他主控性决定基因，如dmy和dm-W，仍需进一步验证。此外，研究还提到，某些物种（如老鼠和猪）可能由于Sry基因的复制而表现出不同的进化动态，这种情况下，Sry的进化路径可能与本研究中观察到的模式有所不同。因此，未来的研究需要更广泛的物种样本，以验证模型的普遍适用性。同时，对Sry基因的其他区域（如N端和C端结构域）的进化进行深入分析，可能有助于更全面地理解其功能和进化机制。

本研究的发现对于理解哺乳动物性决定系统的演化具有重要意义。性决定系统是生物进化中的一个关键调控网络，其稳定性对于物种的延续至关重要。然而，Sry基因的进化轨迹表明，这一系统可能在某些情况下表现出一定的灵活性。这种灵活性可能源于基因调控网络的冗余性，或是性决定过程中的某些关键步骤对基因功能的容忍度较高。因此，Sry基因的进化不仅是基因本身的变化，也是整个性决定系统适应性演化的体现。

总之，本研究通过分析Sry基因的序列变化和功能变化，揭示了主控性决定基因在进化过程中可能经历的特殊模式。Sry的DNA结合能力在某些物种中显著下降，但其核心功能仍然能够维持，这表明性决定系统在进化过程中可能具备一定的容忍性。这一发现不仅加深了我们对Sry基因进化机制的理解，也为研究其他主控性决定基因的进化提供了新的思路。未来的研究需要进一步探讨Sry基因与其他调控元件的相互作用，以及其在不同物种中的具体功能变化，以更全面地揭示性决定系统的演化规律。