东南亚社区获得性肺炎亚表型的推导与外部验证：一项前瞻性队列研究的二次分析

《Eating Behaviors》：Derivation and external validation of community-acquired pneumonia subphenotypes in Southeast Asia: a secondary analysis of prospective cohort studies

为解决资源有限地区CAP异质性识别难题，研究人员开展东南亚CAP亚表型研究，通过潜在类别分析识别出CAP1和CAP2两种亚表型，开发四变量简约分类器模型(PCM)，并在多国队列中验证其与炎症特征、代谢紊乱和死亡风险的关联，为精准医学提供新工具。

　　

肺炎作为全球领先的传染病死因，每年导致250万人死亡，其中东南亚等中低收入国家的死亡率最高。然而，当前针对感染患者亚表型的研究绝大多数在高收入国家进行，对社区获得性肺炎（CAP）的关注较少。更关键的是，东南亚地区的CAP患者表现出与高收入国家截然不同的人口统计学特征、合并症和病原体分布，甚至一些在高收入国家有效的干预措施在资源有限环境中被证明无效或有害。这种治疗效果的异质性可能部分源于尚未识别的、反映地区特异性因素的亚表型。

为了解决这一知识空白，由Taylor D. Coston领衔的研究团队开展了一项创新性研究，旨在从东南亚地区CAP患者的临床和实验室数据中识别并验证具有预后和生物学意义的亚表型。该研究通过对泰国东北部的前瞻性队列进行潜在类别分析（LCA），成功推导出两种CAP亚表型，并开发了一个简洁实用的分类工具，随后在东南亚多国中心队列和美国COVID-19队列中进行了外部验证。这项研究不仅是目前规模最大的CAP亚表型前瞻性研究，也是首个在资源有限的热带地区进行并整合了代谢组学分析的相关研究，为推进全球肺炎的精准医疗迈出了重要一步。该研究已发表在《The Lancet Regional Health – Southeast Asia》上。

为开展本研究，研究人员主要应用了几项关键技术方法。研究基于三个前瞻性队列：泰国推导队列（Ubon-sepsis，2013-2017年）、东南亚外部验证队列（SEAICRN，2013-2015年）和美国COVID-19队列（2020年）。核心方法是潜在类别分析（LCA），使用入院24小时内的25个临床和实验室变量对泰国队列中的CAP患者进行无监督聚类，以确定亚表型。随后，采用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归从众多变量中筛选出最能预测亚表型分类的少数关键变量，进而构建简约分类器模型（PCM）。该模型通过Bootstrap内部验证评估其判别性能（ optimism-corrected C-statistic）。此外，研究还利用电化学发光多重检测技术测量了血浆炎症细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10）的水平，并采用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）进行了非靶向血浆代谢组学分析，以比较不同亚表型的生物学特征。

患者特征

研究纳入了泰国推导队列中953名符合CAP标准的患者，中位年龄67岁，28天死亡率为30.5%。东南亚外部验证队列包含183名患者，美国COVID-19队列包含472名接受机械通气的患者。

临床特征

通过潜在类别分析，在泰国推导队列中确定了两个亚表型：CAP1（141人，15%）和CAP2（812人，85%）。与CAP2相比，CAP1患者表现出更严重的临床表型，包括更高的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分、更异常的生命体征、更高的血管加压药使用率和机械通气率。CAP1患者也更易发生菌血症，且病原体以革兰阴性菌（如类鼻疽伯克霍尔德菌、肺炎克雷伯菌）为主，而CAP2中革兰阳性菌（如肺炎链球菌）更常见。

CAP亚表型与死亡

CAP1患者的28天死亡率显著高于CAP2（70.9% vs. 23.5%）。即使在调整了年龄、性别、合并症、SOFA评分和转入状态后，CAP1仍与更高的死亡风险独立相关（风险比HR 2.60）。

CAP亚表型与生物学特征

在炎症水平上，CAP1患者入院时的血浆IL-6、TNF-α、IL-1β和IL-10浓度均显著高于CAP2。代谢组学分析进一步揭示了亚表型间的深层差异。与CAP2相比，CAP1患者表现出显著的代谢紊乱，其特征是糖酵解相关代谢物（如乳酸、丙酮酸）增加，以及脂质代谢通路（特别是溶血磷脂）的代谢物丰度普遍降低。这些差异在调整疾病严重程度后依然存在，提示其反映了独特的生物学基础。

分类器模型的开发与验证

研究团队利用LASSO回归筛选出四个关键变量构建了简约分类器模型（PCM）：静脉血乳酸、血小板计数、血管加压药使用（是/否）和心率。该模型在内部验证中表现出优异的判别能力（C-statistic为0.97），优于传统的SOFA评分和CURB-65评分。将PCM应用于东南亚外部验证队列，成功识别出CAP1（29%）和CAP2（71%）亚表型，其临床特征、病原体分布和死亡风险差异与推导队列高度一致，证明了该模型的可靠性和泛化能力。

在COVID-19队列中的亚表型评估

为了探索亚表型的普适性，研究者将PCM应用于美国的COVID-19机械通气患者队列。结果显示，CAP1和CAP2亚表型在该队列中依然可被识别，并与之前在该队列中发现的COVID-19亚表型存在中度重叠。尽管一些特征（如白细胞计数）的差异不如CAP队列明显，但亚表型间仍存在显著的临床差异。

糖皮质激素疗效的异质性分析

一项探索性分析发现，在COVID-19队列中，糖皮质激素暴露与死亡率的关系存在亚表型特异性。CAP1亚表型患者使用糖皮质激素与较低的死亡风险相关，而CAP2患者则未观察到这种关联。这种治疗效果异质性并非单纯由疾病严重程度（SOFA评分或休克状态）驱动，提示亚表型可能有助于识别对特定治疗有不同反应的患者群体。

研究结论与讨论部分指出，本研究成功地在东南亚资源有限地区识别并验证了两种具有显著临床和生物学差异的CAP亚表型。CAP1亚表型特征为高炎症状态、严重代谢紊乱（糖酵解增强、脂质代谢失调）和高死亡风险。开发的四变量PCM为在床边快速进行风险分层和未来靶向治疗试验提供了实用工具。

研究的深刻意义在于，它将精准医学的概念扩展到了服务不足的人群和地区。首次在热带LMIC背景下对CAP进行亚表型分析，并整合了代谢组学，揭示了可能由地区特异性病原体和宿主因素共同塑造的独特生物学特征。研究发现CAP1亚表型与对糖皮质激素潜在的不同反应相关联，这虽然是观察性的且需要在前瞻性试验中验证，但为理解治疗异质性和开发情境化精准疗法提供了重要线索。

总之，这项研究标志着在理解全球CAP异质性方面迈出了关键一步。所识别的亚表型及其简易分类器为未来在多样化的医疗环境中开展针对特定亚表型的干预性试验奠定了基础，有望最终改善全球肺炎患者的预后，推动更加公平的精准医疗实践。