路易体病前驱期和早期阶段胆碱能白质通路完整性的影像学生物标志物研究

《Brain Communications》：Cholinergic white matter pathways integrity in prodromal and early manifest Lewy body disease

本研究针对路易体病(LB)早期胆碱能系统变化机制不清的问题，通过扩散磁共振成像(dMRI)技术，探究了前驱期孤立性快速眼动睡眠行为障碍(iRBD)和早期帕金森病(PD)患者基底前脑Meynert核(NbM)白质通路的微结构完整性。研究发现，NbM通路完整性与基线言语流畅性(β=3.29-3.52)和蒙特利尔认知评估(MoCA)纵向变化(β=0.05)显著相关，且能预测iRBD向显性疾病的转化风险(HR<0.51)。该研究为LB疾病早期诊断和预后评估提供了重要的影像学生物标志物。

　　

在神经退行性疾病研究领域，路易体病(Lewy body disease)谱系包括帕金森病(Parkinson's disease, PD)、帕金森病痴呆(PDD)和路易体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)等，其病理特征为α-突触核蛋白异常聚集。这类疾病通常具有漫长的前驱期，其中孤立性快速眼动睡眠行为障碍(isolated rapid eye movement sleep behaviour disorder, iRBD)是最强的预测指标之一，患者年转化率高达6-8%，长期风险超过90%。尽管胆碱能系统退化在晚期LB疾病中已被广泛证实，但其在白质通路水平的早期变化及其临床意义尚不明确。

近日发表在《Brain Communications》上的研究首次系统探讨了前驱期和早期显性LB疾病中NbM胆碱能白质通路的完整性及其临床意义。该研究由牛津大学Tamir Eisenstein领衔的团队完成，通过创新的影像学方法揭示了这些通路在疾病早期阶段的潜在生物标志物价值。

研究团队采用的关键技术方法包括：利用人类连接组计划(Human Connectome Project)7T高分辨率扩散MRI数据重建NbM通路的标准化模板；基于牛津帕金森病发现队列(Oxford Parkinson's Discovery Cohort)的193名参与者(iRBD=67，PD=73，健康对照=53)进行横断面和纵向分析；通过扩散张量成像(diffusion tensor imaging)提取分数各向异性(fractional anisotropy, FA)和平均扩散率(mean diffusivity, MD)指标；使用线性混合模型和Cox回归分析探究通路完整性与认知功能及疾病转化的关系；采用基于旋转的置换检验进行疾病中心分析。

NbM白质通路的重建与验证

研究团队首先利用HCP年轻成人数据集重建了NbM的侧向和内侧通路。侧向通路通过外囊和钩束投射至额、顶、枕、颞叶皮质，而内侧通路绕胼胝体嘴部进入扣带束，支配海马、杏仁核等内侧皮质区域。重建的通路与既往尸检研究描述的高度一致，为后续分析提供了可靠的解剖学基础。

组间比较显示通路完整性无显著差异

令人意外的是，尽管既往研究显示NbM灰质体积在LB疾病中明显减少，本研究未发现iRBD或早期PD患者与健康对照在NbM通路FA或MD值上存在显著差异。这种差异可能反映了DTI指标对早期轻微改变的敏感度有限，或表明白质变化晚于灰质退化。

通路完整性与认知功能的关联

尽管组间比较阴性，个体水平分析揭示了重要临床关联。基线时，侧向和内侧通路完整性更高的患者表现出更好的言语流畅性(β=3.29-3.52, p<0.05)。纵向数据显示，内侧通路完整性与MoCA评分下降速度显著相关(β=0.05, p<0.05)，表明这些通路对认知衰退具有调制作用。

通路完整性预测iRBD转化风险

中位随访71个月期间，17名iRBD患者转化为PD(n=12)或DLB(n=5)。Cox分析显示，基线侧向通路完整性每增加1个标准差，转化风险降低44%(HR=0.56)。纳入MoCA和UPDRS-III评分后，内侧通路完整性显示出更强的预测价值(HR=0.31, p=0.005)，表明这些指标独立于临床症状严重程度。

NbM作为iRBD的潜在疾病中心

空间相关性分析发现，在iRBD患者中，皮质萎缩模式与NbM连接强度呈显著负相关(r=-0.31, p<0.05)，提示NbM可能通过其连接网络影响疾病特异性皮质病理分布。这种关联在PD组中不显著(r=-0.08, p=0.29)，表明胆碱能系统在疾病不同阶段可能发挥不同作用。

本研究通过多维度分析揭示了NbM胆碱能白质通路在LB疾病早期阶段的临床意义。尽管组水平未发现显著差异，但个体水平的关联分析表明这些通路完整性与认知功能和疾病进展密切相关。特别值得注意的是，iRBD患者中NbM通路完整性对疾病转化的预测价值，以及NbM连接模式与皮质萎缩的空间相关性，共同提示胆碱能系统在疾病前驱期的重要作用。

这些发现对临床实践和试验设计具有重要启示：首先，NbM通路完整性可能作为早期风险分层工具，有助于识别高转化风险的iRBD患者；其次，针对胆碱能系统的干预措施可能在疾病更早阶段发挥保护作用；最后，研究方法为理解神经退行性疾病的网络级传播提供了新视角。

研究的局限性包括DTI技术对胆碱能纤维特异的识别能力有限，样本量可能不足以检测细微的组间差异，以及无法区分PD和DLB转化路径。未来研究采用多壳层扩散成像、扩大样本量特别是转化者数量，并结合分子影像学技术，将有望进一步阐明胆碱能系统在LB疾病谱系中的动态变化规律。