HoloSimR：模拟宿主-微生物组协同进化以优化育种策略的综合性框架

本研究针对微生物组在动物育种中作用机制复杂、缺乏标准化模拟工具的问题，开发了HoloSimR软件包，实现了宿主基因组与微生物组的协同进化模拟。通过整合环境因素、宿主遗传和微生物互作等多维度参数，该工具成功再现了真实微生物组分布特征和遗传结构，为微生物组辅助育种策略的开发提供了可靠的计算平台。

　　

在动物育种领域，一个革命性的概念正在悄然改变我们对遗传改良的认知——"全基因组"（hologenome）理论。这一理论指出，动物的表型不仅由自身基因决定，还受到体内数万亿微生物的深刻影响。正如文献中所述："宿主基因组和微生物组的共同进化驱动着植物和动物的适应过程"。这种微生物组对表型变异的贡献被定义为"微生物遗传力"（microbiability），在畜牧研究中已发现其与饲料转化率、生长性能、甲烷排放等重要经济性状密切相关。

然而，将微生物组信息整合到育种计划中面临巨大挑战。微生物组的复杂性使得跨物种和性状的建模变得异常困难，微生物遗传力的估计和关键微生物物种的识别高度依赖于所用方法。更棘手的是，由于缺乏对真实生物学场景的了解，研究人员很难判断哪种方法最为有效。正是在这一背景下，来自西班牙和英国的研究团队开发了HoloSimR这一创新工具，为破解宿主-微生物组协同进化之谜提供了全新解决方案。

关键技术方法

研究团队基于R语言环境开发HoloSimR包，整合了基因组模拟软件AlphaSimR的功能。通过设置基础种群参数（包括表型均值、方差、遗传力h²和微生物遗传力m²），模拟了宿主基因组、微生物组组成和表型的协同进化过程。关键技术包括：利用高斯copula模拟微生物物种间的互作效应；基于负二项分布生成微生物丰度数据；通过贝塔分布模拟可变微生物遗传力；使用真实猪肠道微生物组数据验证模拟效果。

表型模拟

HoloSimR将表型（P）分解为均值（μ_P）、加性遗传值（gv_i）、微生物值（mv_i）和残差（e_i）四个组成部分。其中加性遗传值由数量性状位点（QTL）的基因型（z_ij）和等位基因替代效应（α_j）决定；微生物值则由物种丰度（x_ik）和其对表型的效应（ω_k）共同决定。通过灵活设置遗传力（h²）和微生物遗传力（m²）参数，用户可以模拟不同遗传架构下的选择响应。

宿主基因组模拟

研究提供了三种基因组模拟框架："通用"（GENERIC）、"家兔"（RABBIT）和"牛"（CATTLE）。其中家兔种群的人口历史基于Carneiro等（2014）的研究建立，其余两种则继承自AlphaSimR包。QTL的等位基因替代效应服从伽马分布（α~Γ(k=0.2, θ=1)），这一参数设置参考了Pérez-Enciso等（2021）的建议。

微生物组组成模拟

HoloSimR的创新核心在于微生物组组成的多代模拟，其考虑了三大关键因素：

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  环境效应：包括母体微生物组（PM）和饲养环境微生物组（EM）的贡献，默认各占50%
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  宿主遗传效应：通过微生物遗传力（h_m²）概念量化宿主基因对微生物丰度的影响
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  物种互作效应：通过 symbiosis effect（γ）模拟微生物物种间的协同或竞争关系

微生物丰度的最终计算采用分层模型：首先确定由宿主遗传效应稳定的微生物组成，然后引入物种互作效应，最后生成个体特异的微生物丰度谱。

选择策略与育种方案

HoloSimR支持多种选择策略，包括基于表型、真实育种值、微生物值或联合值的个体选留。除默认的双向选择（divergent selection）外，还支持单向选择和中性选择。育种方案设计参考了Blasco等（2017）在家兔产仔数选择中的成功经验，避免了全同胞和半同胞交配，保证遗传多样性的维持。

示例模拟与性能评估

研究团队通过一个具体案例展示了HoloSimR的强大功能：模拟猪群中饲料转化率（FCR）的10代双向选择过程。使用真实微生物组数据（Nuez等，2025）作为输入，设置了149个微生物物种，其中25个对表型有影响。微生物遗传力参数基于实际估计值（μhm2=0.47, σhm22=0.028）设置。

在标准笔记本电脑（16GB内存）上运行这一复杂模拟（包含10次重复、三种场景、 symbiosis效应）仅需68.42分钟，证明了工具的高效性。更重要的是，HoloSimR成功再现了真实微生物组的关键特征：物种丰度分布与实测数据高度一致；微生物遗传力分布与真实估计值吻合；物种间相关性矩阵的模拟与真实数据相关性达0.86。

研究结论与意义

HoloSimR的推出为宿主-微生物组研究领域提供了一个高度可控的计算机模拟环境，使研究人员能够在实施成本高昂的真实育种计划前，先进行假设检验和方法优化。工具的核心优势在于其灵活的参数化设计，既能基于真实数据重建微生物组结构，又能模拟不同遗传和环境场景下的进化动态。

特别值得关注的是，HoloSimR成功模拟了微生物遗传力的可变性——这一在实证研究中常见但难以建模的特征。通过仅使用真实数据的均值和方差进行贝塔分布拟合，工具在保持生物学真实性的同时极大简化了建模过程。此外，通过 symbiosis效应对微生物组复杂结构的捕捉，为理解微生物群落组装规则提供了新视角。

这项发表于《Journal of Animal Science》的研究不仅提供了一个技术工具，更开创了微生物组辅助育种研究的新范式。随着对宿主-微生物组互作机制理解的深入，HoloSimR将持续进化，为开发更加高效、可持续的动物育种策略提供强大支持。正如作者所言，这一工具最终将"推动我们对动物育种中宿主-微生物组互作的理解"，为应对全球粮食安全挑战贡献计算生物学智慧。