皮肤调节性T细胞通过Cxcr4-Cxcl12轴促进毛囊再生的机制研究

《Cell Reports》：Regulatory T cells in skin utilize the Cxcr4-Cxcl12 axis to promote hair follicle regeneration

本研究针对毛囊再生中调节性T细胞（Treg）的定位机制展开探索，发现皮肤Treg通过糖皮质激素受体（GR）依赖的Cxcr4表达，定向迁移至Cxcl12富集的毛囊峡部与漏斗部上皮，进而激活毛囊干细胞（HFSC）增殖并促进毛发再生。该研究揭示了进化保守的Cxcr4-Cxcl12轴在皮肤免疫-干细胞互斥中的关键作用，为脱发疾病治疗提供了新靶点。

　　

毛发不仅是哺乳动物体表的重要屏障，其周期性再生过程更是研究组织稳态与干细胞调控的经典模型。毛囊干细胞（HFSC）定居于毛囊隆突区，其活化受到微环境中多种细胞的精细调控。近年来，研究显示调节性T细胞（Treg）在皮肤中不仅发挥免疫抑制功能，还直接参与组织修复与再生。特别是在毛囊周期中，一部分Tregs特异地聚集在毛囊上皮周围，通过分泌激活信号（如Jag1、Tgf3）直接促进HFSC的增殖与分化，从而加速毛发再生。然而，一个核心问题尚未解决：这些Tregs是如何精准地“归巢”至毛囊这一特殊微环境的？

为解决这一问题，美国加州大学旧金山分校的Michael D. Rosenblum团队在《Cell Reports》上发表了最新研究。他们发现，毛囊上段的角质形成细胞（包括漏斗部和峡部）高表达趋化因子Cxcl12，而皮肤Tregs则特异性高表达其受体Cxcr4。进一步机制研究表明，Tregs上的Cxcr4表达部分依赖于糖皮质激素受体（GR）信号通路。通过体内外实验，作者证实Cxcr4-Cxcl12轴介导了Tregs向毛囊上皮的迁移与定位，进而优化毛发再生。该轴在小鼠和人类皮肤中均高度保守，为理解免疫细胞-上皮互作在组织再生中的作用提供了新视角，也为治疗脱发疾病（如斑秃）提供了潜在靶点。

研究团队运用了多种关键技术方法：利用流式细胞术结合转基因报告小鼠（如Cxcl12-dsRed）分析皮肤上皮细胞亚群的Cxcl12表达；通过Foxp3-Cre^ERT2与条件性基因敲除小鼠（如Cxcr4^fl/fl、GR^fl/fl）实现皮肤Tregs中特定基因的诱导性敲除；采用竞争性过继转移实验评估Cxcr4缺失对Tregs在毛囊上皮定位的影响；通过化学脱毛模型同步诱导毛发再生，结合组织学测量毛囊长度和HFSC增殖指标（Ki-67）；并对人头皮皮肤样本进行固定单核RNA测序（snFFPE-seq），验证人皮肤中CXCR4及其配体的表达模式。

Cxcl12在毛囊角质形成细胞中富集

研究人员首先通过流式细胞术和免疫荧光显微镜观察发现，Cxcl12在毛囊漏斗部和峡部的角质形成细胞中表达最高，而非此前认为的隆突区HFSCs。

Cxcr4在皮肤Tregs中优先表达

单细胞转录组数据分析显示，皮肤Tregs高表达Cxcr4 mRNA，蛋白水平验证也证实其表达量显著高于效应CD4⁺ T细胞（Teffs）。Transwell迁移实验表明，Cxcr4是Tregs向Cxcl12趋化迁移的关键受体。

Cxcr4促进皮肤Tregs在毛囊上皮中积聚

通过诱导性敲除Tregs中的Cxcr4（Foxp3^ΔiCxcr4模型），并采用竞争性过继转移实验，发现缺失Cxcr4的Tregs在毛囊上皮中的定位能力显著下降，且与上皮的距离增大。

糖皮质激素受体信号维持皮肤Tregs的Cxcr4表达

研究发现，TGF-β受体（Tgfbr）信号对Cxcr4表达无显著影响，而皮肤Tregs中GR的缺失会导致Cxcr4表达下调，表明GR信号是维持Cxcr4的关键上游通路。

Cxcr4促进毛囊再生

全身性敲除Tregs的Cxcr4或诱导性敲除角质形成细胞的Cxcl12（K14^ΔiCxcl12模型）均导致毛发再生延迟、毛囊缩短及HFSC增殖减少，证实该轴对毛发再生的必要性。

人头皮皮肤中保守的表达模式

对人头皮皮肤的单核RNA测序分析显示，毛囊外根鞘（ORS）角质形成细胞高表达CXCL12，而皮肤Tregs高表达CXCR4，提示该轴在人类中可能具有相似功能。

研究结论指出，Cxcr4-Cxcl12轴是一个进化保守的趋化通路，介导皮肤Tregs向毛囊上段的定向迁移，进而通过促进HFSC活化优化毛发再生。GR信号通过维持Tregs的Cxcr4表达，精细调控这一过程。尽管研究中存在局限性（如全身性敲除Cxcr4可能带来的发育影响），但这项工作首次揭示了免疫细胞趋化在毛囊微环境构建中的关键作用，为靶向Tregs迁移治疗脱发提供了新思路。未来研究需进一步解析人皮肤中该通路的功能，并探索联合靶向多种趋化因子受体以增强Tregs招募的策略。