综述：非洲分枝杆菌主要谱系局限于西非：来自宿主-病原体相互作用研究的启示

《Tuberculosis》：Restriction of the main lineages of Mycobacterium africanum to West Africa: Insights from host-pathogen interaction studies

本综述系统阐述了非洲分枝杆菌（Maf）谱系5和6局限于西非的独特地理分布现象，深入探讨了其与宿主（人类）共进化的潜在机制。文章聚焦宿主遗传因素（如HLA、SLC11A1、ALOX5基因多态性）与病原体特异性（如基因组多样性、毒力差异）的相互作用，揭示了结核病（TB）临床表现、诊断、治疗及传播的谱系依赖性差异，为针对性地开发诊断工具、疫苗和治疗策略提供了重要见解。

　　

Abstract

结核病（TB）是一种古老的疾病，在被宣布为全球健康紧急事件多年后，继续困扰着人类。多年来，研究集中于理解致病病原体——结核分枝杆菌复合群（MTBC），及其从感染到进展为活动性疾病的过程中与人类的相互作用。现在已知MTBC谱系多样性影响多种疾病表现和结局，包括疾病进展和严重程度、毒力和抗菌素耐药性、传播性以及宿主反应。其中一些谱系具有高度的地理局限性，其中最突出的是主要发现于西非的非洲分枝杆菌（Maf）谱系5和6，该区域以外的病例通常流行于西非裔个体中。已有多种假说被提出来研究这种局限性，从特定地区动物宿主的局域性，到Maf迁入西但未全球传播是因为严格意义上的结核分枝杆菌（Mtbss）在竞争中胜出。另一种假说，即宿主遗传因素可以影响宿主对某些MTBC谱系的易感性以及结核病向严重疾病状态的进展，似乎被更广泛地接受。然而，介导这种易感性的确切机制尚未完全阐明。本综述旨在重点介绍在理解Maf地理局限性以及导致Maf与西非人类共同进化的宿主-病原体相互作用方面取得的进展。

Introduction

结核病（TB）是一种古老的疾病，持续困扰着人类。MTBC的传播主要通过吸入感染者的气溶胶飞沫。结核感染的结果长期以来被归类为活动性或潜伏性结核。然而，这种二元观并非真实情况，结核病发生在一个连续谱中，包括初期结核病、亚临床结核病和临床/活动性结核病。只有5-15%的潜伏感染个体可能因糖尿病或HIV感染等导致的免疫抑制状态而进展为活动性疾病。一些个体由于CD4⁺和CD8⁺（细胞介导）免疫反应受损，以及程度较轻的体液免疫受损，在未产生强烈免疫反应的情况下发展为活动性疾病。

MTBC表现出显著的多样性，主要分为严格意义上的结核分枝杆菌（Mtbss）和非洲分枝杆菌（Maf）。这些进一步分为10个系统发育谱系，这种谱系多样性与疾病进展和严重程度、毒力和抗菌素耐药性、传播性以及最终宿主反应有关。了解宿主和病原体因素在结核病中的相互作用和相互影响，将有助于制定能够带来有利疾病预防和结局的策略。

MTBC Lineages and Their Diversity

结核病由一组密切相关的、归类为结核分枝杆菌复合群（MTBC）的抗酸微生物引起。MTBC具有GC丰富的基因组（>65%）、生长缓慢和复杂的富含脂质的细胞壁结构。该复合群包括人类适应性和动物适应性物种，其中一些已知会引起人畜共患感染。主要有两种人类适应性MTBC物种：Mtbss和Maf。Mtbss地理分布更广，而Maf高度局限于西非，约占所有结核病病例的40%。

人类适应性MTBC包括九个主要谱系（L1-L9），其中6个谱系（L1, L2, L3, L4, L7, L8）是Mtbss成员，其他L5、L6以及最近的L9构成Maf成员。最近的出版物提出了L10作为可能的Maf谱系。前六个谱系（L1-L6）更为普遍。其他谱系，如L7主要发现于非洲之角，L8局限于非洲大湖地区，L9发现于东非，最近的L10发现于中非。一些人类适应性谱系被称为“通用主义者”，因为它们分布更广，感染更广泛的宿主，通常显示出高传播潜力。然而，其他谱系被称为“特化者”，即通常地理受限，并常显示出宿主-病原体共同进化的迹象。

Geographical Restriction of M. africanum

非洲分枝杆菌（Maf）于1968年在塞内加尔被发现，显示出介于牛分枝杆菌和结核分枝杆菌之间的特征。已知的六个谱系在西非流行，其中Maf高度局限于该地区。Maf在某些西非国家的流行率约为40%。这种特殊的地理局限性提出了三种假说来解释。

第一种假说认为，Maf可能曾迁出非洲，但后来被竞争力更强的Mtbss所取代。动物模型研究中Mtbss比Maf毒力更强支持了这一假说，但Maf在西非的持续传播使此假说复杂化。

第二种假说认为，Maf可能是人畜共患的，其动物宿主局限于西非。系统发育研究表明，西非1（谱系5）和西非2（谱系6）与动物适应性分枝杆菌紧密聚类。从动物体内分离出Maf的证据可能暗示存在宿主，但缺乏明确且持续的动物宿主的证据。

第三种假说认为，Maf局限于西非是由于其对西非人群的适应。这得到了Maf与加纳埃维族群体关联的证据支持。一项在西班牙的研究表明，与西班牙人相比，西非人（马里）感染Maf的数量更多。马里人群HLA分布的差异可能是造成这种地理局限性的原因。

Host Genetic Factors in West Africa

西非人类的遗传景观高度多样化。这种高多样性与混合事件、对环境和病原体压力的适应以及迁移有关。负责抗原呈递和适应性免疫的HLA系统在西非人中具有高度多态性。HLA II类等位基因与抗肺结核保护作用广泛相关。研究表明，HLA-B等位基因与由Mtbss引起的活动性结核病风险增加显著相关，而与Maf无关。预测Maf L6 T细胞表位具有高频率的非同义突变，这影响了它们与西非人群中最普遍的HLA等位基因的结合亲和力。这些HLA差异可能暗示了Maf地理局限性的一个合理解释。

Coevolution and Host-Pathogen Interactions

某些人类适应性MTBC谱系的强烈地理局限性表明了同域关联现象，解释了人类宿主与这些谱系之间可能的共同进化关系。共同进化是指病原体的毒力和传染性被宿主的免疫反应所抵消，并且由于多年相互作用导致两个物种的进化，宿主对病原体产生抵抗。早期研究表明，人类遗传背景可能介导了人类与MTBC的共同进化。两项独立研究提示L5与加纳某民族群体存在强烈的共同进化。Maf在西非国家的稳定流行率表明存在需要进一步探索的强烈共同进化关系。

多种基因的多态性已被认为与结核病的易感性/风险增加或保护作用相关。在非洲裔美国人、美洲白种人、亚洲和西非人群中发现的SLC11A1/NRAMP1基因中的单核苷酸多态性（SNP）与易感性相关。在加纳，SLC11A1基因中的突变rs2695342（G/A）与对Maf的易感性相关。TLR，特别是TLR2中的多态性也与结核病易感性相关。此外，维生素D受体、ALOX5、SORBS2和人类白细胞抗原等分子因素的多态性在不同地理位置与结核病易感性和抗性有关。例如，ALOX5基因变异与人类肺结核易感性相关，其外显子变异与对非洲分枝杆菌L6的易感性强烈相关。

感染Maf或Mtbss的人类已显示出引发不同的免疫反应。ESAT-6/CFP-10在Mtbss感染患者中诱导的TNF-α和IFN-γ水平高于Maf感染个体。与Mtbss感染患者相比，Maf感染个体的IL-12A、IL-12P70和TLR9增加，微生物分类群多样性降低和差异进一步说明了谱系特异性的免疫反应。

Genome-to-Genome Studies and Future Directions

利用全基因组关联研究（GWAS）确定宿主相互作用先前已在结核病研究中有所探索。然而，在结核病研究中缺乏使用基因组到基因组分析程序进行宿主-病原体相互作用组研究，尽管它已成功应用于其他领域，如EB病毒感染、乙型肝炎病毒感染以及最近的HIV。虽然已经在基因组范围内的基因组到基因组研究方面做了一些工作，但这些研究是人群特异性的，数据不能肯定地推广到其他人群。在非洲，该地区居民之间存在广泛的基因组多样性，这可能极大地影响宿主-病原体相互作用。在不同地理位置使用配对的细菌和宿主DNA研究宿主和病原体相互作用，将极大地影响和改进抗击结核病的工具和策略的开发，降低与该疾病相关的发病率和死亡率。专注于Maf宿主相互作用的研究仍然有限且研究不足，呼吁在该领域进行更多研究。

Implications for Clinical Practice and Public Health

尽管MTBC共享约99%的基因，导致同质性和单态性，但多项比较研究指出了影响诊断、治疗结局和传播模式的显著差异。例如，在加纳进行的研究显示，Maf谱系L5和L6之间存在影响适应性和传播性的遗传差异。Maf谱系对诊断敏感性降低的证据已被报道。例如，使用SD Bioline MPT64抗原检测快速试剂盒误诊Maf感染为非结核感染。这是由于所有L6基因组中缺少MPT64，以及L5中该基因内存在I43N突变。这有可能产生增加的假阴性结果并导致诊断不足，影响非洲的传播并阻碍控制措施。

与通用主义者相比，特化者如Maf具有较低的毒力，在人类和小鼠模型研究中的传播率证明了这一点。这对在不同地理区域控制MTBC传播的公共卫生策略产生了影响。对临床服务的另一个影响是地理局限菌株（如Maf）的药物敏感性谱的变异性和对抗分枝杆菌药物的内在耐药性。Maf与肺外结核、耐多药结核病和广泛耐药结核病高度相关。由于pncA基因突变导致吡嗪酰胺酶无活性或缺失，在牛分枝杆菌菌株中观察到对吡嗪酰胺的内在耐药性。了解具有内在耐药性的菌株特异性感染将通过实施个性化医疗来改善患者治疗结局。

地理局限的MTBC谱系也与合并症的结核病例相关。加纳的研究发现HIV患者与L6结核病之间存在关系。2型糖尿病也与L6结核病相关。这些关联对此类患者的临床结局有直接影响。在马里的证据也表明，与更通用的谱系4相比，L6导致痰转化更慢。尽管观察到L5的传播率低于L4，但L5在人群中的比例保持恒定。这可能表明与特定宿主群体发生了特化的共同进化。通用菌株和特化菌株之间显著的基因组差异使得在疫苗开发中考虑它们变得审慎。已知与地理局限菌株相关的抗原谱会影响疫苗的功效，促使将其纳入考虑。

Future Directions/Conclusions

宿主-病原体共同进化被认为塑造了Maf的限制性分布。宿主-病原体相互作用研究领域正在快速发展，有待发现的机遇和发现是无限的。一个缺乏的领域是使用多组学方法更深入地探索宿主和病原体之间的相互作用。这将确保更好地理解MTBC感染动态。在理解宿主-病原体相互作用中整合转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学，结合系统生物学和生物信息学工具，将有助于识别新的生物标志物、药物靶点和疫苗候选物。此外，需要采用“一体化健康”监测方法来探索Maf的动物宿主假说。最后，进行大规模宿主-病原体基因组到基因组研究，特别是在非洲，对于揭示驱动Maf与西非人类共同进化并导致其地理局限性的特定遗传决定因素至关重要。解决这些研究空白将为开发更有针对性的诊断方法、治疗方法和控制西非及全球结核病的干预措施铺平道路。