一项关于SUMO化抑制剂Subasumstat在晚期/转移性实体瘤或复发性/难治性血液系统恶性肿瘤患者中的首次人体研究 开放获取

《Cancer Research Communications》：A First-In-Human Study of the SUMOylation Inhibitor Subasumstat In Patients With Advanced/Metastatic Solid Tumors or Relapsed/Refractory Hematologic Malignancies Open Access

Subasumstat（TAK-981）作为首个SUMO抑制剂，在I/II期试验中评估了其对晚期固体瘤和复发血液肿瘤的安全性和初步疗效。试验显示最大耐受剂量为120 mg BIW，常见副作用包括疲劳、恶心等。药效动力学显示SUMO通路抑制及免疫细胞激活。初步疗效显示部分缓解和疾病稳定。结论是安全可控，有免疫激活证据，需进一步研究。

　　

摘要

目的：Subasumstat（TAK-981）是一种首创的SUMO化抑制剂，可通过增强I型干扰素（IFN-I）的产生来激活肿瘤中的先天性和适应性免疫反应。我们开展了一项I/II期剂量递增/扩展研究（NCT03648372），以评估Subasumstat作为单一药物在晚期/转移性实体瘤和复发/难治性血液系统恶性肿瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学及初步疗效。

患者与方法：符合条件的患者每周两次（第1、4、8和11天）或每周一次（第1和8天）接受静脉注射Subasumstat，治疗周期为21天，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。

结果：共有109名患者入组（实体瘤患者n=100；淋巴瘤患者n=9）。在I期研究中，4名患者出现了3级ALT/AST升高等剂量限制性毒性反应，包括肺炎、口腔炎和认知障碍；最终确定120毫克每周两次（BIW）为最大耐受剂量。最常见的不良反应为疲劳（47%）、恶心（41%）、腹泻（36%）和发热（36%）。药效学分析显示Subasumstat能够靶向SUMO化途径、诱导IFN-I调控的基因表达、产生细胞因子，并激活先天性和适应性免疫细胞。基于安全性、药代动力学和药效学结果，建议将120毫克每周两次（BIW）作为II期研究的推荐剂量。总体而言，3名患者达到部分缓解，26名患者病情稳定。

结论：Subasumstat具有可接受的安全性特征，并在晚期/转移性实体瘤和复发/难治性血液系统恶性肿瘤患者中显示出激活先天性和适应性免疫反应的作用。需要进一步研究以明确Subasumstat在癌症治疗中的具体作用。